[发明专利]一种二级、三级芳香酰胺化合物的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由甲基直接官能团化形成二级、三级芳香酰胺的合成方法。

【背景技术】

酰胺键在药物合成、精细化工和高分子材料是最常见的官能团之一，据统计结果显示超过25％的芳香药物具有酰胺官能团。因此，芳香酰胺化合物的合成不仅一直是生物学和药学领域关注的重点，更是有机合成及其他工业领域研究的热门课题之一。

对于二级或三级芳香酰胺化合物的合成而言，最传统的合成方法莫过于由羧酸或羧酸衍生物与胺的反应，该方法不但存在原子经济性不高的缺陷而且产生当量的副产物影响反应的速率。由于二级或三级酰胺化合物有很高的利用价值，许多年来对于构建二级或三级酰胺化合物的工作从未停止过。近年来，研究工作者从原料和催化剂上不断改进，陆续报道关于二级或三级芳香酰胺化合物合成方法:(1)C.Ramalingan和Y.Park利用改良过的传统方法Beckmann重排反应合成二级芳香酰胺，虽然克服了传统的苛刻条件，比如避免使用大量的强酸以及很高的反应温度，但是需要毒性较大的HgCl₂做催化剂；(2)Y.J.Wu等人探究醛和胺的酰胺化反应，不可否认具有高转化率的优势，然而由于醛内在的特性，长久保存和使用足以让人苦恼；(3)B.Roberts和D.Liptrot等人发现可以利用卤代芳烃进行氨基羧基化反应得到二级芳香酰胺，但该方法不仅需要过渡金属做催化剂而且需要大量的碱以及配体的参与；(4)A.J.A.Watson和A.C.Maxwell利用醇和胺进行氧化生成二级或三级芳香酰胺化合物，副产物只有氢气生成但是目前需要贵金属做催化剂(如：钌)。以上这些方法不仅各自存在缺陷，而且他们有一个共同的不足之处在于依赖于功能性官能团的转化或活化的官能团。众所周知，C-H键是大千世界中最普遍存在的化学键。

因而，开发一种温和条件下直接由C-H键官能化高效制备二级或三级芳香酰胺化合物的方法，是最直接和最理想的合成方法，也是有机合成迫不及待解决的技术难题之一。(参考文献：a)Y.Y.Lai,L.J.Huang,K.H.Lee,Z.Y.Xiao,K.F.Bastow,T.Yamoric,S.C.Kuo,Bioorg.Med.Chem.2005,13 265；b)N.A.Owston,A.J.Parker,J.M.Williams,Org.Lett.2007,9,3599；c)Y.J.Wu,S.W.Wang,L.J.Zhang,G.S.Yang,X.C.Zhu,Z.H.Zhou,H.Zhu,S.H.Wu,Eur.J.Org.Chem.2010,326；d)B.Roberts,D.Liptrot,L.Alcaraz,T.Luker,M.J.Stocks,Org.Chem.2010,75,8410；e)A.J.A.Watson,A.C.Maxwell,J.M.J.Williams,Org.Lett,2009,11,2667.)

本发明提供一种由甲基直接官能化，金属铜催化，条件温和、操作简单、原料易得以及高适用性制备二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法。

【发明内容】

本发明的目的是发展一种由甲基直接官能化，用金属铜做催化剂、布朗斯特酸做添加剂，廉价易得2-甲基-N-杂环芳香化合物和铵源为原料，选用氧气做氧化剂，高适用性制备二级或三级芳香酰胺化合物的方法。

本发明的发明目的是通过如下技术方法实现的：

一种如结构式(I)所示的二级或三级芳香酰胺化合物的合成方法，

包含如下操作步骤：

将装有金属铜催化剂、布朗斯特酸、胺源、2-甲基-N-杂环芳香化合物的反应容器抽真空，填充氧气，然后加入有机溶剂密封；加热到100～150℃反应8～24h，反应结束后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用三氯甲烷萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得目标产物。

其中所述N-杂环为吡啶环、噻唑环、吡嗪环、苯并噻唑环、喹喔啉环、喹啉环或菲啰啉环；

所述R₁为氨基、三甲基乙酰氨基、甲基、氟、氯、溴、硝基、甲酸甲酯基或甲氧基；

当结构式(I)是二级芳香酰胺时，对应的R₂为氢，R₃为苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、异丙基或正丁基；

当结构式(I)是三级芳香酰胺时，R₂不是氢，R₂、R₃与所连的N一起形成哌啶环、吗啉环或四氢吡咯环。