[发明专利]一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定的利伐沙班胶囊药物组合物及其制备方法。

背景技术

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。

化学名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺；

结构式：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S；

分子量：435.88；

利伐沙班原料药的理化性质表明，其水溶性较差，因此导致难于提高口服生物度，即药物的溶出度是需首要解决的问题。现有技术201410113352.8公开了将利伐沙班原料微粉化，后处理后的原料与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀制粒，外加辅料，最后将混合物压片，片剂进行包衣。

通过对现有技术的研究，利伐沙班在人体内生物利用度低仍是困扰人们急需解决的问题。另外，合适的制备方法和工艺条件、填充剂的种类及用量对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异至关重要。常用的填充剂乳糖、微晶纤维素、淀粉等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等。但是，如何通过所述的利伐沙班的溶出度调整配方以及工艺调整得到更加优良的溶出率，如何通过核实的工艺方法改善其流动性、装量差异、如何选用合适的工艺条件以避免利伐沙班的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出此发明。

发明内容

本发明旨在克服已有利伐沙班药物组合物的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等问题，改变了利伐沙班胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点，提高了疗效，且所提供的利伐沙班胶囊的流动性好，装量差异小。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使利伐沙班具有良好的生物利用度。

因此，本发明的目的在于提供了一种利伐沙班胶囊，含有利伐沙班、崩解剂、乳糖和预胶化淀粉，其中乳糖和预胶化淀粉的比例在1.2-3.0之间。

其中崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或交联羧甲淀粉钠中的一种或几种。

此外本发明的组合物还可含有微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物。

具体地，利伐沙班胶囊药物组合物制成1000粒的配方组成如下：

利伐沙班10-20g

乳糖72-110g

预胶化淀粉30-60g

交联聚维酮5-10g

硬脂酸镁0.5-1g

优选的，本发明的利伐沙班胶囊制成1000粒的配方组成如下：

利伐沙班10g

乳糖72g

预胶化淀粉60g

交联聚维酮7.5g

硬脂酸镁0.5g

本发明中，乳糖做填充剂，预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用，促进胶囊崩解。

本发明通过处方筛选确定乳糖与预胶化淀粉的组配应用，所制备的利伐沙班胶囊溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验及结果见下：

由以上试验结果可知：处方1-3无论装量差异还是溶出趋势均优于处方4。

本发明的另一目的在于提供本发明所述的利伐沙班胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)将利伐沙班干燥、粉碎、过筛，得到利伐沙班粉末；

2)取处方量的辅料与利伐沙班粉末混合均匀，然后加入10%预胶化淀粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到利伐沙班湿颗粒；

3)将上述利伐沙班湿颗粒在60℃条件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干颗粒；

4)将上述利伐沙班干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合格后，装囊，即得利伐沙班胶囊。

上述制备方法中，步骤1）的过筛均为过200目筛。