[发明专利]一种稳定的泰利霉素化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泰利霉素化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物，及使用这种化合物的组合物治疗疾病中的应用。

背景技术

泰利霉素为第一个获准应用于临床的酮内酯类药物，体外试验显示对呼吸道病原菌，包括耐青霉素和大环内酯类／氮环类肺炎链球菌具有良好活性。半衰期长，社区获得性感染每天只需口服给药1次。替利霉素为CYP3A4的底物，能够抑制CYP3A4代谢的药物。轻中度消化道不良反应发生率较高。对照试验证明，替利霉素治疗社区获得性肺炎、急性副鼻窦炎、慢性支气管炎急性加剧和咽喉炎等所取得的临床和病原有效率与现有抗菌药物近似甚至更好，尤其是对耐青霉素和红霉素肺炎链球菌引起的呼吸道感染也可能取得良好疗效。泰利霉素的作用机制与大环内酯类相似，即与细菌核糖体50S亚单位结合，并终止其蛋白合成，为一用于治疗对大环内酯类耐药细菌感染的新型大环内酯类药物。泰利霉素含有1、12环氨基甲酸盐，与红霉素A和芳香烃或芳香丙烯链的2个羟基团连接，其在体外抗菌活性与新型大环内酯类相同甚至更强，对多种病原核糖体的结合力比大环内酯类强6~10倍。泰利霉素（每日800mg口服剂量）已经获准用于治疗18岁以上的轻中度社区获得性肺炎（CAP）、慢性支气管炎急性发作（AECB）、急性鼻窦炎以及A组β链球菌引起的扁桃体炎／咽炎患者，12岁以上不能使用β-内酰胺类抗生素治疗的病人也可替代使用该药。泰利霉素不仅对耐药的肺炎链球菌有效，而且比目前使用的抗生素更容易耐受，安全性也更高。Ⅲ期临床研究显示，报道最多的泰利霉素相关药物不良反应包括腹泻、恶心、头晕和呕吐。泰利霉素对上下呼吸道感染都非常有效，包括那些耐药致病菌引起的感染由每日一次的短程治疗也可见显著疗效。泰利霉素属大环内酯－林可霉素－链阳性菌素（MLSb）类抗生素。体外实验（与实际临床情况未必相关）资料显示，Ketek通过结合核糖体的两个不同位点、抑制核糖体的蛋白装配来减少细菌繁殖必需的蛋白合成而发挥其抗菌作用。上市情况欧洲委员会于2001年7月授权允许泰利霉素投入市场。该药获准用于治疗社区获得性上下呼吸道感染，包括那些对常用抗生素耐药的细菌感染。泰利霉素也在墨西哥投入使用。

其结构式为：

泰利霉素在有效性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得到的泰利霉素杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的泰利霉素，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种泰利霉素化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了泰利霉素化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含泰利霉素化合物晶体的药物组合物。

本发明还公开了泰利霉素化合物晶体在制备治疗感染类药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种泰利霉素化合物，

该泰利霉素化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，泰利霉素化合物晶体的制备方法。

本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的泰利霉素晶体的关系，通过将泰利霉素在丙酮—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明泰利霉素化合物晶体的制备方法。

具体包括下列步骤：泰利霉素加入6-9倍（重量—体积比）丙酮—水=2-3：4.5-6的混合液中，加热至60℃-80℃，趁热过滤，降温至35-40℃，保温3-4小时，然后再降温至25℃-30℃，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。

本发明的又一个目的，提供了包含泰利霉素化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的泰利霉素的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。