[发明专利]一种非索罗定化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及非索罗定化合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种非索罗定组合物治疗膀胱过度活动症药物中的应用。

背景技术

富马酸非索罗定（fesoterodinefumarate/Toviaz）是Pfizer公司开发的一个膀胱过度活动症治疗新药，2008年10月获得美国FDA批准。富马酸非索罗定属前体药物，口服后在血中经迅速水解转化为5-羟基甲基托特罗定（5-HMT）,后者也是托特罗定的活性代谢产物。

非索罗定的中文别名：异丁酸2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯基酯。

结构式如下：

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的非索罗定杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的非索罗定，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种非索罗定化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了非索罗定化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了非索罗定的药物组合物。

本发明还公开了非索罗定的化合物晶体在制造治疗膀胱过度活动症药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种非索罗定化合物，该非索罗定化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了非索罗定化合物晶体的制备方法，

文献报道，非索罗定有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的非索罗定晶体的质量关系，通过将非索罗定在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明非索罗定化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该非索罗定化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。

具体包括下列步骤：非索罗定加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=4-6：0.5-1：1-2的混合液中，加热至40℃-45℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述非索罗定化合物晶体。

所用非索罗定，根据现有文献提供的方法合成，合成的非索罗定的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含非索罗定化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的非索罗定的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。

本发明还提供了非索罗定化合物晶体在制造治疗膀胱过度活动症药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的非索罗定化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质(光学异构体)。

外观，含量无显著改变。