[发明专利]N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的盐酸盐及其多晶型。

背景技术

N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，又名卡博替尼(cabozantinib)，由Exelixis公司研发用于治疗转移性甲状腺髓样癌，于2012年11月获FDA批准，以苹果酸盐的形式上市。卡博替尼结构如式(Ⅰ)所示：

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。

据专利US7579473中报道，化合物式(Ⅰ)游离碱溶解度极低，小于0.001mg/mL。因此，原研公司在专利中CN102388024A进行了大量的盐筛选实验，最终选择苹果酸盐形式上市，并且，该专利公开了苹果酸盐N-1结晶型、N-2结晶型以及非晶型。令人惊奇的，本发明人在研究过程中发现了式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其结晶度高，稳定性好，并且，其溶解度比之苹果酸盐更高，对于提高药物的生物利用度、药物疗效及安全性具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其结构式如式(Ⅱ)所示：

本发明提供的式(Ⅱ)化合物其特征在于，所述的盐酸盐为结晶盐。

本发明提供的式(Ⅱ)化合物是容易获得的，只需要将式(Ⅰ)化合物和盐酸溶解于丙酮、乙腈、甲醇及四氢呋喃等溶剂中，使二者进行反应，即可得到式(Ⅱ)化合物。当二者在溶剂体系中反应时，无需重结晶操作，析晶即可容易地得到稳定的盐型。

本发明的式(Ⅱ)化合物溶解度高，有利于提高药物的生物利用度及疗效。

本发明的式(Ⅱ)所示N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐可用于制备抗癌症药物中的用途，特别是在制备抗转移性甲状腺髓样癌药物中的用途。

药用组合物，是以式(Ⅱ)所示N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。

本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅱ)化合物的结晶形式，本发明中命名为晶型A。

本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为24.1°±0.2°、20.5°±0.2°、25.2°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.5°±0.2°、17.9°±0.2°、23.8°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为14.5°±0.2°、22.7°±0.2°、27.3°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至236.1℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，在加热至300℃时，具有约1.74％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

更进一步的，所述晶型A是无水晶型。

本发明的另一个目的是提供式(Ⅱ)化合物晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与盐酸反应，搅拌析晶即可得到式(Ⅱ)化合物晶型A。

更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选有机酮类。

更进一步的，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选丙酮。

本发明提供的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐无水晶型A比CN102388024A中公开的式(Ⅰ)化合物的苹果酸盐N-1结晶型溶解度更高，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。