[发明专利]斯诺普利在制备预防肿瘤转移或肿瘤治疗药物中的应用

说明书

技术领域

   本发明属于斯诺普利应用技术领域，具体涉及斯诺普利在制备预防和治疗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

    肿瘤转移是肿瘤病人的主要死亡原因，临床上90%以上的肿瘤病人死于肿瘤转移而不是原发性肿瘤。目前，中国肿瘤手术后的生存者估计至少在2，000万以上，他们都面临着肿瘤复发和转移的危险。国内外癌症治疗的现状和现存缺陷是，早期肿瘤可通过外科手术切除或化学治疗，其成功率可以达到95%以上，但肿瘤转移后很难通过上述手段治愈，传统的“抗癌药”也一样无效。

Morgan等对1990-2004年的22次临床试验结果进行分析发现，“抗癌药”仅能使肿瘤病人的5年存活率增加2.1%。早期使用化疗药不能预防肿瘤的转移，反而会加速肿瘤生长。Sharouni等临床研究发现药物化疗可加速非小细胞肺癌再增生，化疗组病人肿瘤体积翻倍时间反而比未接受化疗的病人显著缩短。Rustin等2010年在Lancet上报道过，卵巢癌病人的早期化疗组和延期化疗组的存活期中值没有显著差异，并且早期化疗组病人的存活期中值反而缩短了2个月，提示人们化疗药物对人的毒副作用绝对不可小视。肿瘤病人在手术切除后的早期并没有可预防将来循环肿瘤细胞的粘附和外渗，抑制肿瘤转移的药物，因此，现在急需研发各种能可靠预警和有效干预原发性肿瘤在手术后再转移的技术和产品，用来解除人类对肿瘤转移的恐惧和降低人类因肿瘤转移造成的死亡。

 肿瘤转移是一个多步骤多因素参与的复杂的过程，涉及到肿瘤细胞骨架的重排、变形，从原发灶脱落，突破基底膜，侵入毛细血管和毛细淋巴管后进入循环系统。进入循环系统的循环肿瘤细胞可以结合血小板形成聚集体，之后在特定器官滞留并与血管内皮细胞粘附，相互作用后穿出脉管系统，通过肿瘤细胞增殖和血管生成，形成新的转移灶。因此，肿瘤手术后的“亚健康人”体内残留的循环肿瘤细胞(Circulation Tumor Cells, CTCs)是将来肿瘤发生转移的致命根源。由原发性肿瘤脱落后进入循环系统（包括血液循环和淋巴循环）的CTCs在各种诱因的影响下，一旦复活（或活性增加），可在远端组织通过粘附、着床、侵润、形成微转移灶直至肿瘤转移。肿瘤的恶变、病人的总存活率和存活期与血中CTCs的数量和活性成正比。乳腺癌手术后长达20年之久的亚健康人血中仍可检测到微量、低活性的CTCs。存留的CTCs绝大多数处于无活性的休眠(dormancy)状态，而不形成任何明显的病理症状，只有那些可激活的(activatable) CTCs才能在循环系统中多种因素的适时协同下，成功地粘附到血管内皮细胞，并着床后启动肿瘤转移的链锁反应。

    CTCs在血管内皮粘附是一个级联反应事件，并取决于CTCs和内皮细胞表面特定的粘附分子的表达，包括细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、E选择素(E-selectin)在内皮细胞表面被细胞因子激活，及肿瘤细胞表面整合素(Integrin)的表达等。由于毛细血管与疏松结缔组织交联部位的血管比较狭窄，循环阻力大，循环肿瘤细胞最可能在这个位置与血管内皮发生粘附。因此，具有局部舒张毛细血管前小动脉，选择性抑制血小板活性和抑制粘附分子(VCAM-1，ICAM-1，E-selectin，Integrin等)表达等作用的物质，可能能够抑制循环肿瘤细胞粘附到血管内膜，从而具有预防肿瘤转移的作用。

    细胞粘附分子的表达在炎症和免疫应答过程中也起到了重要的作用，细胞粘附分子的表达会导致增加白细胞-内皮细胞的相互作用，包括白细胞在内皮细胞表面的滚动以及粘附和渗入至炎症组织，发生免疫应答作用。