[发明专利]双靶向递送化疗药物纳米体系制备方法及其增强抗肿瘤应用

权利要求书

1.一种双靶向递送化疗药物纳米体系，其特征在于，所述的药物纳米体系 包括：

药物载体，以温度敏感性的聚N-异丙基丙烯酰胺为内核，以带正电荷 的聚乙烯亚胺为外壳；

化疗药物，为5-氟尿嘧啶；

药物载体通过电荷间的相互吸附装载5-氟尿嘧啶；

药物载体通过马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯连接抗Her-1抗 体。

2.根据权利要求1所述的一种双靶向递送化疗药物纳米体系，其特征在于， 马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺乙酸酯通过mPEGs上马来酸酐中双键与 巯基化抗Her-1抗体上的巯基发生加成反应，将抗Her-1抗体连接到mPEGs 上，同时mPEGs上的琥珀亚酰胺与药物载体材料中的游离氨基发生取代反 应。

3.根据权利要求1或2所述的一种双靶向递送化疗药物纳米体系，其特征 在于，所述的温度敏感性的聚N-异丙基丙烯酰胺，在32度是发生临界相 转变行为。

4.根据权利要求1或2所述的一种双靶向递送化疗药物纳米体系，其特征 在于，所述的聚乙烯亚胺，分子量25KD，为分枝状。

5.根据权利要求1或2所述的一种双靶向递送化疗药物纳米体系，其特征 在于，所述的纳米粒径为300nm±25nm。

6.一种如权利要求1所述的双靶向递送化疗药物纳米体系的制备方法，其 特征在于，该方法包括如下步骤：

A、阳离子纳米凝胶PNIPAM/PEI的制备

先将PEI、NIPAM、N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶于PBS中，向该PBS体 系中通入N₂除氧后，加入叔丁基过氧化氢，在80℃的油浴封闭环境下搅拌 反应2--6h；反应结束后，通入O₂搅拌停止反应；37℃下，15000rpm离心 纯化凝胶10--20min；用去离子水重新溶解凝胶；用30KD的透析膜在 Milli-Qwater中透析5-10天，制得阳离子纳米凝胶PNIPAM/PEI；

所述的PEI、NIPAM、N,N-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)这三者的重量比 例为4/6/0.1～6/4/0.1；

B、靶向纳米凝胶包裹化疗药物5-Fu的制备

步骤A制备得到的阳离子纳米凝胶PNIPAM/PEI与带有一定负电荷的 5-氟尿嘧啶溶于纳米凝胶溶液中，所述的纳米凝胶与5-氟尿嘧啶的质量比 为1:1至1:5；然后再通过mPEGs将巯基化的抗Her-1抗体和纳米凝胶载 体交联起来。

7.根据权利要求6所述的双靶向递送化疗药物纳米体系的制备方法，其特 征在于，步骤B中：所述的纳米凝胶与5-氟尿嘧啶的质量比为1:1至1:3； 所述的巯基化抗Her-1抗体的质量与药物载体的质量比为1:10。

8.根据权利要求6所述的双靶向递送化疗药物纳米体系的制备方法，其特 征在于，所述的步骤B具体为：

步骤A制备得到的阳离子纳米凝胶PNIPAM/PEI与带有一定负电荷的 5-氟尿嘧啶溶于纳米凝胶溶液中，超声2min，静置12小时后，形成粒径 为300nm±25nm的微凝胶/5-FU体系；然后向微凝胶/5-FU体系中加入 mPEGs，混匀后，室温下静止10小时；再加入巯基化抗Her-1抗体，将巯 基化的抗体和纳米凝胶载体交联起来，形成抗体修饰的纳米凝胶载药复合 体系。

9.一种如权利要求1所述的双靶向递送化疗药物纳米体系在制备抗肿瘤药 物中的应用。

10.根据权利要求9所述的双靶向递送化疗药物纳米体系在制备抗肿瘤药 物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为对Her-1阳性的肿瘤。