[发明专利]一类取代杂环衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及取代杂环生物，尤其是涉及可抑制内源性大麻素NAAA和/或FAAH酶活性的一类取代杂环衍生物及其制备方法。

背景技术

四氢大麻酚作用的受体CB₁的发现促使科学家对该受体内源性配体进行研究。目前发现N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)，O-花生四烯酰乙醇胺(virodhamine，O-arachidonoylethanolamine)和花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyldopamine)等作用于大麻素受体的内源性大麻素。与前列腺素等脂类递质一样，这些内源性大麻素在体内并不蓄积，而是在局部按需合成，并且受到酶和受体的调控，能被其特异性的水解酶代谢成相应的脂肪酸和乙醇胺、甘油等物质，从而降低这类物质在体内的作用。

AEA是第一个被发现的内源性大麻素^[1-3]，主要激动CB₁受体和CB₂受体，可产生与THC等大麻提取物相似的药理学功能。此外有报道，对瞬时电位阳离子通道(子类V，成员1)(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1)^[4-6]、G蛋白偶联受体55(GPR55)^[7-11]、过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)^[12-15]也有较弱的激动作用。AEA是研究最为广泛的两个内源性大麻素，目前认为AEA是大麻素受体的部分激动剂。

除此之外，还有一部分脂肪酰基乙醇胺类脂质，例如：油酰乙醇胺(N-Oleoylethanolamide，OEA)、N-棕榈酰乙醇胺(N-palmitoylethanolamide，PEA)虽不作用于大麻素受体，但是与AEA和2-AG有着相似的结构以及在内分泌调节方面有类似的功能，被称之为类内源性大麻素物质。其中PEA和OEA通过作用于PPAR-α产生镇痛抗炎和抑制食欲的作用^[16]；N-stearoylethanolamine(SEA)能够促进肿瘤细胞的凋亡^[17]以及抑制食欲^[18]；油酰胺(Oleamide)具有调节睡眠等作用^[19]。

AEA能被特异性的脂肪酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase，FAAH)水解成花生四烯酸和乙醇胺而失去活性。FAAH在1996年克隆获得，属于酰胺水解酶(amidase signature)家族，是第一个在哺乳动物中发现的此家族蛋白，存在于细胞内膜，并具有一段跨膜结合的α螺旋。FAAH蛋白由579个氨基酸构成，目前FAAH晶体结构已经获得，水解底物AEA活性中心由典型的Ser-Ser-Lys三个氨基酸构成(Ser241-Ser217-Lys142)。FAAH最佳水解pH偏碱性(pH＝8～9)，在脂肪酸酰基乙醇胺类底物化合物中对AEA水解选择性较高，此外还可水解OEA，PEA，OA等其他多种脂肪酸酰胺^[20-21]，但相对水解活性要弱。

在FAAH基因敲除鼠中，AEA水平在中枢和外周组织中显著升高^[22]。小分子化合物抑制FAAH活性也能显著提高AEA的水平，但动物表现出僵直、活动度降低、体温降低等大麻样副作用。目前，FAAH抑制剂在抗抑郁、抗焦虑、抗神经病理性疼痛等方面具有一定的作用。有些FAAH抑制剂在治疗抑郁、关节炎性疼痛等方面已经进入临床研究。FAAH抑制剂根据结构可以分为四大类：早期的AEA底物类似物、α-酮杂环类、氨基甲酸酯类和芳香脲类。