[发明专利]一种注射用吐温80的精制方法

说明书

技术领域

本发明公开了一种注射用吐温80的精制方法，属于医药化工领域。

背景技术

吐温80（Polysorbate80;Tween80）化学名称为失水山梨醇油酸酯聚氧乙烯醚，作为难溶性药物非肠道用制剂的助溶剂、乳化剂和稳定剂，因其安全有效，已载入诸多国家药典中。但随着近年来研究的不断深入，发现其临床注射使用会产生急性超敏反应、外周神经毒性、抑制P-糖蛋白活性以及肝毒性等不良反应。为满足聚山梨酯80 注射用的临床要求，需进一步提高其质量，而就质量标准而言，《欧洲药典》和《英国药典》对其控制较为严格，其主要表现在对其脂肪酸组成的控制更加明确。

现有的吐温80制备方法主要由以下几种：

方法1：山梨醇与油酸在碱性催化剂作用下同时发生脱水和酯化反应，得到失水山梨单油酸酯，再与20mol份数环氧乙烷缩合反应，得到吐温80。

方法2：山梨醇在酸性或碱性催化剂作用下先脱水，得到失水山梨醇，再与油酸酯化得到失水山梨醇单油酸酯，最后与约20摩尔份数环氧乙烷缩合反应，得到吐温80。

现有的吐温80精制方法主要有以下几种：

方法1：浊点萃取法，利用利用聚乙二醇类非离子表面活性剂的“浊点”特性进行聚山梨酯80 精制工艺研究。考虑到聚山梨酯80 的浊点较高（约85℃），故首先于水相体系中加入适量电解质使其浊点降低，再采用乙酸乙酯萃取分离，萃取液置旋转蒸发器中，于一定条件下回收并除尽溶剂后即得。

方法2：将吐温80按常规方法装柱，先用乙酸乙酯/丙酮/水的洗脱液洗脱，再用甲醇或乙醇洗脱，收集甲醇或乙醇洗脱液，减压浓缩得到纯化后的吐温80。

现有技术对吐温80的纯化存在一定的缺陷。首先是对有机性杂质分离不够彻底，用单一溶剂对吐温80纯化时，会使得有有机溶剂相容性杂质不能得到有效的去除。而采用多溶剂体系对产品进行纯化时，在最终产品中会携带有机溶剂。多溶剂体系对产品的分离效果较单溶剂体系来说对产品中有机溶剂相容性杂质分离效果好，但是残留的有机很难完全从产品中完全去除，残留的多种有机溶剂对注射剂级别的吐温80的品质影响较大。

发明内容

本发明采用阶段性控温，在层析柱中用水做为流动相对吐温80进行分离。具体方法为将一定质量的吐温80与水混合加热至一定温度，然后在一定压力下上样，在柱子中保温一段时间后然后在室温下继续分离。收集特定时间段的流动相，减压蒸馏得到注射用的吐温80。

本发明可以通过以下方案实现：

在填充柱中用水作为流动相，在一定压力、温度对市售吐温80和去离子水配制成的一定浓度的溶液进行分离，收集一定时间段的产品，减压蒸馏除去水后得到注射用吐温80。所述压力在0.1-0.9MPa之间，并且在柱子入口处至柱长×0.35处采用保温套对柱身进行保温，使该段柱内温度在80-90℃维持10-30min，10-30min后撤除保温套；以层析柱入口为起点，柱长×0.35位置至柱长×0.5位置之间采用冷却水降温，以层析柱入口为起点柱长×0.5位置柱内的温度保持在20-30℃。

进一步的，填充柱采用二氧化硅、羟丙基葡聚糖凝胶、氧化铝中的一种，其长度为0.8-1.4m，内径为0.25m。

进一步的，待分离料液为吐温80的水溶液，其质量分数为12-30%。

进一步的，所述进料口压力在0.25-0.8MPa之间。

进一步的，为获得更好的分离效果，在层析柱入口处至柱长×0.35处采用保温套对柱身进行保温，保持该段柱内的温度在85-90℃时间为10-30min，在10-30min后撤除保温套；以层析柱入口为起点，柱长×0.35位置至柱长×0.5位置的层析柱壁采用冷却水降温，使得从层析柱入口处为起点柱长×0.5的位置柱内温度保持在20-30℃。

在进柱分离之前，待分离吐温80溶液的配制方法为：称取一定量的吐温80，加入到去离子水中，在室温下搅拌均匀，预热至70-85℃备用，之后将该料液加入到层析柱上。