[发明专利]甲基萘并[1，2-b]呋喃酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一种具有抗糖尿病效果的新的化合物4-甲氧基-2-甲基萘并[1，2-b]呋喃-6-甲醛及其衍生物甲基萘并[1，2-b]呋喃酰胺类化合物及其药学上可接受的盐。

背景技术

瑞香狼毒(Stellera chamaejasme.L.)为瑞香科狼毒属植物，又名断肠草，多年生草本植物，根粗大，可入药。瑞香狼毒的生境，一般为干燥向阳山坡、干旱草原以及高山、亚高山草地，除西部沙漠区外，广泛分布在我国西北、西南、东北及河北等。其性味苦平，有大毒，能散结、逐水、止痛、杀虫。可治疗水气肿胀、淋巴结核、骨结核，外用可治疥癣、瘙痒、顽固性皮炎，可杀虫蝇、灭蛆。瑞香狼毒主要化学成分有香豆素、黄酮、二萜原酸酯和木脂素类化合物等，其中瑞香烷型二萜具有较强的抗糖尿病作用。近年来，国内外学者报道瑞香狼毒还具有抗病毒，尤其是抗HIV的活性。为了进一步研究瑞香狼毒生物活性成分，从瑞香狼毒中提取和分离、纯化单体化合物，并进行有效的药理学和毒理学分析是研究瑞香狼毒生物活性的主要途径，因此，对瑞香狼毒生物活性成分的提取与分离方法的研究就显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是比照文献的提取分离工艺，对瑞香狼毒的提取工艺进行改进，以对瑞香狼毒的成分进一步研究，通过本发明的方法从瑞香狼毒提取物中获得了新化合物4-甲氧基-2-甲基萘并[1，2-b]呋喃-6-甲醛，并对其进行结构修饰，经药理学评价具有更优良的抗糖尿病活性。

本发明从瑞香狼毒中提取了一种新的化合物4-甲氧基-2-甲基萘并[1，2-b]呋喃-6-甲醛(化合物Ⅰ)，其具有如(Ⅰ)所示的结构式：

进一步的，对化合物Ⅰ进行了结构修饰，获得了4-((5-(二甲氨基甲酰基)吡嗪-2-基)氧基)-2-甲基萘并[1，2-b]呋喃-6-羧酸(化合物Ⅱ)，其具有如(Ⅱ)所示的结构式：

进一步的，对化合物Ⅰ进行了结构修饰，获得了甲基萘并[1，2-b]呋喃酰胺类化合物，其具有如(Ⅲ)所示的结构式：

式中，R₁表示为甲基噻唑、甲基吡嗪、甲基嘧啶或甲基吡啶。

R₂表示为二甲氨基甲酰基吡嗪、二甲氨基甲酰基嘧啶或三氟甲基吡嗪。。

进一步的，对化合物Ⅰ进行了结构修饰，获得了N，N-二甲基-5-((2-甲基-6-((4-甲基噻唑-2-基)甲酰)萘并[1，2-b]呋喃-4-基)氧)吡嗪-2-酰胺(化合物Ⅲ)，其具有如(Ⅳ)所示的结构式：

本发明的有益效果是：本发明创造性的从瑞香狼毒中分离提取了一种新的化合物，并对其结构进行修饰，合成多种甲基萘并[1，2-b]呋喃酰胺类等衍生物，并经药理学评价具有更优良的抗糖尿病活性。通过抗糖尿病活性的研究发现，与现有技术中公开的二甲双胍抗糖尿病化合物相比，具有更优良的抗糖尿病活性、稳定性和安全性。

附图说明

图1是瑞香狼毒中化学成分的分离提取工艺图。

图2是图1中流份G的分离流程图。

具体实施方式

实施例l 4-甲氧基-2-甲基萘并[1，2-b]呋喃-6-甲醛(化合物Ⅰ)

提取分离工艺如图1和图2所示。

瑞香狼毒的干燥根20kg，经粉碎后，以6倍量95％乙醇加热回流提取3次，每次3小时，回收乙醇的总浸膏约1200g。将浸膏混悬于水中，依次用等体积石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分别萃取3次，分别得到石油醚萃取物约250g，乙酸乙酯萃取物约267g，正丁醇萃取物约420g，水层约210g。

色谱条件：制备型液相Waters Prep LC，检测器Waters 2487

检测波长：325nm

色谱柱：迪马钻石硅胶柱色谱(5μm，250×21.2mm)

流量：100.0ml

制备方法：取乙酸乙酯层浸膏进行制备型硅胶柱色谱分离，按上述色谱条件进行梯度洗脱(流动相比例见表1)。每500ml收集一瓶，收集第20-25瓶为流份A，收集第36-40瓶为流份B，收集第43-48瓶为流份C，收集第50-56瓶为流份D，收集第59-70瓶为流份E，收集第73-88瓶为流份F，收集第90-103瓶为流份G，共获得7个流份。

表1