[发明专利](S)-1,2-戊二醇的生物制备

说明书

技术领域

本发明属于生物催化领域，涉及一种利用生物催化剂以1-羟基-2-戊酮为原料高效合成光学纯(S)-1,2-戊二醇的方法。

背景技术

1,2-戊二醇是合成手性农药丙环唑的重要中间体。丙环唑(propiconazole)是由瑞士汽巴-嘉基公司开发的一种环唑类内吸性杀菌剂，国外的主要生产商是诺华公司，主要是以剂型形式向我国销售。其原油为淡黄色粘稠液体，沸点180℃／13.33Pa。从外贸及海关数据统计分析，全球丙环唑用量增长较快。2006年全球为2200吨，2007年为3800吨，2008年为4800吨，2009年接近6000吨，估计2010年最少也在6500吨左右。丙环唑的化学名称为：1-[2-(2,4-二氯苯基)-4-丙基-1,3-二氧戊环-2-甲基]-1H-1,2,4-三唑，丙环唑的分子结构中含有两个手性中心．即二氧戊环上的2-位和4-位各有一个不对称碳原子。二者都有光学异构体：由于饱和五元环的存在，每个光学异构体都存在2种几何异构体(顺、反)，这种独特的结构使其杀菌活性较高，其光学异构体结构如下：

丙环唑作为叶面喷雾使用时杀菌活性由高至低顺序为:2S,4R>2S,4S>2R,4S>2R,4R，目前使用的仍为上述四个异构体的混合物。在丙环唑的使用中出现了如下药害症状：幼嫩组织硬化、发脆、易折；植株生长滞缓、矮化、组织坏死；种子处理时会延缓种子萌芽，并且药害情况频发。针对上述的情况，汽巴-嘉基公司进一步研究发现上述的四个异构体在杀菌活性方面的相差不大，但是2R,4S异构体不仅能够完全保持杀菌的活力，并且与其他构型的丙环唑相比，对植物生长没有明显的危害，2S,4S异构体同样对植物生长的危害也是其中较低的。（US4940799）根据丙环唑的合成路线，二氧戊环的形成是1,2-戊二醇与羰基缩合而成，因此，要获得4位为S构型的异构体，使用的原料须为(S)-1,2-戊二醇。

(S)-1,2-戊二醇的合成目前主要分为化学法和生物法。化学法分为手性助剂和不对称催化两种。1999年，Hollingsworth报道了以D-葡萄糖为手性助剂，以1羟基2-戊烯为底物经过5步反应，使用醋酸汞、硼氢化钠、三氟化硼乙醚溶液、双氧水等试剂，最终分别获得(S)和(R)-1,2-戊二醇，但是该方法由于经过多步反应，在第三步后产物的产率为65%左右，文章中并没有对后两步三氟化硼还原和双氧水氧化后的产率报道（TetrahedronLett.,1999,40,581-584）。2006年，Hamada利用（R）-脯氨酸作为手性助剂，以正戊醛为原料经过两步反应，得到(S)-1,2-戊二醇（TetrahedronLett.,2006,47,1081-1085）。2009年，Kadyrov等合成了一系列的配体与金属Ru形成配合物，将其应用到1-羟基-2-酮底物不对称氢化中，其中当底物为1-羟基-2-戊酮时，底物浓度为0.3M，氢气压力为80bar，产率为74%，立体选择性（ee）为94%（Angew.Chem.Int.Ed.48,7556）。1995年Sharpless等以9O-位的不同修饰双氢奎尼丁作为催化剂，实现了戊烯的不对称双羟化，产物ee值最高可达88%（J.Org.Chem.,1995,60,3940）。生物法分为消旋体拆分和不对称还原。其中，研究较早的是1990年，Hasegawa等以1,2-邻二醇消旋体为底物利用整细胞中的不同构型氧化还原酶实现消旋体中一种构型的立体翻转，底物浓度为3g/L，产物ee值>99%，反应时间为24小时（Agric.Biol.Chem.,54,1819）。1993年，Poppe等人以1,2-双氧乙酰化的消旋体为底物，利用脂肪酶拆分，得到水解后的混合物，包括没有反应的S-构型双氧乙酰化底物，和1,2-位分别水解后的单氧乙酰化产物，ee值为>96%时，收率不高于30%（Tetrahedron:Asymmetry,4,2211）。1994年，Suzuki等利用脱氢-脱卤酶在添加吩嗪硫酸甲酯的条件下实现了消旋体1,2-戊二醇的选择性氧化，产物ee值为98.2%（Tetrahedron:Asymmetry,5,239）。