[发明专利]2-((2-甲基-3-吲哚基)甲基)苯并咪唑衍生物及其合成

说明书

技术领域：

本发明属于新型吲哚苯并咪唑衍生物及其合成方法，以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料发生环合反应，生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。

背景技术：

杂环化合物是有机化学重要的组成部分，是一类非常重要的有机化合物，其在生物化工、日化、医药、材料等诸多方面具有广泛的应用，如吲哚衍生物舒尼替尼(sunitinib)具有良好抗肿瘤作用，苯并咪唑衍生物咪唑斯汀和阿司咪唑具有治疗过敏性鼻炎的作用。含有吲哚连接的苯并咪唑片段的药物研究已成为医药研发十分活跃的领域之一。近年来，有文献报道了一些有关吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物的合成、特性及生物活性。许多研究表明，含有吲哚或苯并咪唑结构片段的化合物具有有效的抗癌活性，因此亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑作为抗癌药物具有可开发潜力，其应用前景。本发明在参考前人合成方法(王陆瑶，田敏，李晓娟，史真，微波辐射下几种特殊的2-取代苯并咪唑的合成，化学通报，2005，86：w033)基础上，合成了一系列新型亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。

发明内容：

本发明提供了亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑的新合成方法，其中的某些产物为重要的药物合成中间体或者药物先导化合物。

本发明所涉及的化合物具有如下结构通式：

式中取代基R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈可以是-H，-F，-Cl，-Br，-CF₃，-CCl₃，-CN，-N(CH₃)₂，-N(C₂H₅)₂，-NO₂，-SO₃H，-CH₂R’，-OR’，-NHR’，-COR’，-COOR’，-CONHR’；其中R’为-H，-CH₃，-CH₂CH₃，-COCH₃，-F，-Cl，-Br，-CF₃，-CCl₃。

本发明方法是以2-甲基-3-吲哚乙酸及其衍生物和邻苯二胺及其衍生物为原料在缩合剂作用下加热或者在微波辐射下环合生成亚甲基连接的吲哚-苯并咪唑衍生物。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：在三口烧瓶中先加入50毫升二甲基甲酰胺，然后依次加入4-甲基邻苯二胺7.9克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，缓慢升温至150℃，回流反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得到褐色固体，用无水乙醇重结晶，过滤，滤液旋蒸，干燥后得5-甲基-2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑10.4克，产率为86％。

实施例2：在三口烧瓶中先加入50毫升二甲基甲酰胺，然后依次加入4-甲基邻苯二胺7.9克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，置于微波反应器中，在400W功率下反应15分钟，再加入5毫升三乙胺，微波辐射反应2分钟。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得到褐色固体，用无水乙醇重结晶，得5-甲基-2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑11.2克，产率为93％。

实施例3：在三口烧瓶中加入50毫升二甲基甲酰胺，依次加入3，4-二氨基苯甲酸乙酯11.0克，2-甲基-3-吲哚乙酸8.3克，羰基二咪唑7.1克，升温至160℃，反应3小时，再加入5毫升三乙胺，加热反应半小时。反应结束后冷却至室温，将反应混合物不断搅拌下倾倒入200克碎冰中。用氢氧化钠溶液调pH值至9-10，静置，析出固体产物。抽滤，干燥得深棕色固体。产物用无水乙醇重结晶，得2-(2-甲基-3-吲哚基)甲基苯并咪唑-5-甲酸乙酯11.3克，产率77％。