[发明专利]一种氢溴酸依他佐辛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种治疗癌痛及手术后疼痛药物氢溴酸依他佐辛的制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,ltd.)原研开发，并于1987年在日本上市，主要用于治疗癌痛及手术后疼痛，有效的镇痛治疗可以提高癌症患者的生存质量。在镇痛方面，以老鼠进行试验，通过压刺激、热板法、醋酸扭体法、电流刺激法、以及鼠尾部压刺激法、血管舒缓激肽动物注射法等试验，证明氢溴酸依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1～2倍，其结构式如下：

欧洲专利EP0384917B1公开了氢溴酸依他佐辛的合成路线，其中最后一步为(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因与氢溴酸进行脱甲基成盐反应得氢溴酸依他佐辛，发明人在实验中发现，由于氢溴酸在与氧气接触的情况下极容易被氧化成Br₂而显红棕色，氢溴酸依他佐辛中残留的微量Br₂难以除去使得成品显浅黄色，而符合质量标准的氢溴酸依他佐辛应为白色结晶或结晶性粉末，产品溶液应澄清无色。但是按照现有技术的操作方法，即在47％的氢溴酸中缓慢回流反应2小时后，减压蒸干反应液，用乙醇重结晶，难以得到颜色外观合格且溶液澄清的氢溴酸依他佐辛产品。

因此，为了得到合格的氢溴酸依他佐辛原料药，更安全的应用于人体，有必要进一步研究氢溴酸依他佐辛的制备方法，特别是最后一步脱甲基成盐步骤的操作方法。

发明内容

本发明提供了一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，该方法将化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基-10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氢-l,6-亚甲基-1H-4-苯并壬因在溴化氢溶液中反应完毕并减压蒸干反应液后，采用加水多次减压蒸干以及多次重结晶精制，并在最后一次精制时加入一定量的HBr溶液的方法，使产品颜色合格，产品溶于水后无色澄清，纯度达到99.8％以上。

本发明提供的一种氢溴酸依他佐辛的制备方法，采用以下反应式：

其特征在于，包含以下操作步骤：

步骤1)：在惰性气体保护下，化合物Ⅱ在氢溴酸溶液中加热反应；

步骤2)：将步骤1)所得反应液减压浓缩至干，再加水减压浓缩3～6次去除残留的氢溴酸得到氢溴酸依他佐辛粗品。

步骤3)：氢溴酸依他佐辛粗品加入无水乙醇和活性炭精制3次以上，每次精制时活性炭分5批以上加入，且每批间隔10～30分钟，并在最后一次精制时加入适量氢溴酸后静置析晶得到氢溴酸依他佐辛成品。

进一步优化，步骤1)所述惰性气体为氮气或者氩气。发明人在其它操作条件为最优的情况下研究了不采用惰性气体保护和分别采用上述两种惰性气体保护对产品的影响：

上述结果也说明反应中接触氧气会对产品的颜色产生影响。

所述步骤1)所述氢溴酸溶液百分比浓度为10％～48％，优选45～48％；氢溴酸与化合物Ⅱ的摩尔比为2～22：1，优选5～12：1；反应温度为70℃～130℃，优选100℃～105℃，反应时间为2～3小时。

所述步骤2)中，反应液经减压浓缩除氢溴酸后，加入水减压浓缩去除残留氢溴酸的次数为3～6次；每次加水的量与目标化合物Ⅰ理论产量的质量比为1～10：1，优选3～4：1；减压浓缩的加热温度为70℃～150℃，优选85℃～95℃。发明人研究过程中发现，仅仅将反应液减压蒸干后进行重结晶，无论之后如何处理，都不能获得颜色合格的产品，因此采取加水减压浓缩去除残余HBr，并考察了该操作的次数对产品颜色以及产品水溶液澄清度的影响，结果见下表：