[发明专利]一种1,4-二取代三唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种1,4-二取代三唑衍生物2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的制备方法。

技术背景

化合物2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑，结构式为：

本化合物2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种制备1,4-二取代三唑衍生物2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的制备方法，以1,2,3-三氮唑为起始原料，经过亲核、硝化、还原、上Boc保护反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：

(1)以1,2,3-三氮唑为起始原料，经过亲核反应得到2；

(2)把2进行硝化反应，得到3；

(3)把3进行还原反应得到4；

(4)把4进行上Boc保护反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自氢氧化钠；所述的硝化反应制备化合物3所用的试剂选自浓硝酸；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自铁粉；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的碱选自三乙胺。

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的硝化反应制备化合物3所用的溶剂选自浓硫酸；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。

在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的硝化反应制备化合物3所用的温度是0℃～120℃；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的上Boc保护反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

附图说明

图1是化合物2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的合成路线图。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)2-丙基-1,2,3-三氮唑的合成

把21g 4-甲基苯乙酮加入到100ml四氢呋喃中，再加入8g氢氧化钠、48g碘丙烷，室温搅拌4小时，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱得到23g 2-丙基-1,2,3-三氮唑。

(2)2-丙基-4-硝基-1,2,3-三氮唑的合成

把20g 2-丙基-1,2,3-三氮唑加入到110ml浓硫酸中，降温至0℃,滴加32ml浓硝酸，加热至120℃搅拌6小时，冷却至室温，把反应液缓慢到入冰水中，加入饱和碳酸钠水溶液，调pH至10，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到16g 2-丙基-4-硝基-1,2,3-三氮唑。

(3)2-丙基-4-氨基-1,2,3-三氮唑的合成

把15g 2-丙基-4-硝基-1,2,3-三氮唑加入到130ml乙醇中，再加入30ml浓盐酸，然后加入9g铁粉，加热回流搅拌4小时，冷却，加入饱和碳酸钠水溶液调pH至10，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得9g 2-丙基-4-氨基-1,2,3-三氮唑。

(4)2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑的合成

把8g 2-丙基-4-氨基-1,2,3-三氮唑加入到100二氯甲烷中，再加入15g三乙胺，然后缓慢加入19g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌过夜，加入水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到9g 2-丙基-4-(N-叔丁氧羰基)氨基-1,2,3-三氮唑。