[发明专利]pH敏感的Bola型嵌段物及含该嵌段物的脂质体控释药物载体

说明书

技术领域

本发明属于催化反应工程领域，具体涉及一种合成的含pH敏感的三嵌段聚合物，及其用于pH控释放材料的用途。

背景技术

脂质体是通过磷脂双分子层膜所形成的囊泡，由于生物体细胞膜的基本结构是磷脂双分子层，脂质体具有与生物体细胞相类似的结构，因此有很好的生物相容性而常用作药物载体。

当前，人们对于脂质体作为药物载体应用的研究中，一直致力于如何提高其囊泡的结构稳定性；但是，实际研究中又发现，结构非常稳定的脂质体，又存在着内部药物不释放或释放率低的难题。随着药物制剂的迅速发展，具有无毒、可生物降解、良好的生物相溶性、缓释和控释的药物载体材料逐步引人注目。

基于人体环境的复杂性以及医治癌症疾病的紧迫性，研究出能稳定运载药物、具有靶向作用、且能依据环境释放药物的载体具有重要的意义。人体内环境中，根据其部位或病变部位pH显示出不同的值，例如，在正常组织液体pH为7.4，在肿瘤组织中为6.5～7.2、内涵体或溶酶体为5.0～5.5，因而根据体内中癌细胞病变处和正常体液的不同pH环境，制备出可以根据pH环境响应的材料。

Armes等[G.B.Webber,E.J.Wanless,S.P.Armes and S.Biggs.Tunable diblock copolymer micelles-adapting behaviour via subtle chemical modifica-tions.Faraday Discuss.2005,128,193–209.]合成了PVBA-b-PDMAEMA共聚物，这种共聚物表现出可逆的胶束行为，酸性pH时形成PVBA核-PDMAEMA壳胶束，而在碱性pH时形成PDMAEMA核-PVBA壳胶束。目前已有很多报道这种响应环境自组装形成多重胶束“schizophrenic”嵌段共聚物。Gan等[S.Dai,P.Ravi,K.C.Tam,B.W.Mao and L.H.Gan,Novel pH-Responsive Amphiphilic Diblock Copolymers with Reversible micelliza-tion Properties.Langmuir,2003,19,5175–5177]合成了两性两嵌段共聚物PAA-b-PDMAEMA，该共聚物在pH≈7时形成胶束；由于共聚物中存在弱酸链PAA(pKa＝7.3)及弱碱链PDMAEMA(pKa＝5.4)，聚合物水溶液在低pH(<5.5)时PDMAEMA单元质子化和pH(>9.2)时MAA单元离子化表现出良好的溶解性。但是，在已经开发并获得应用的pH敏感的聚合物中，虽然其相应的pH得到了满足，但其在体内的稳定性、生物靶向性、生物相容性和体内可降解性，依然存在着较大的欠缺，难以满足日益发展的需求。

本课题通过利用pH敏感材料与磷脂通过自组装形成的脂质体，将其作为药物载体，当到达身体特定部位后，利用机体自身pH环境变化来使pH敏感材料发生结构上的变化，使其内包含的药物实现瞬间的靶向释放，从而达到定时、定点、定量的释放药物的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种可用于制备具有pH敏感、稳固脂质体性质的Bola型三嵌段聚合物，使包含该Bola型三嵌段聚合物的脂质体具有较好的结构稳定性和靶向释药性。

本发明还提供了制备上述pH敏感的聚合物的方法。

本发明还提供了含上述pH敏感的嵌段聚合物的脂质体控释药物载体及其制备方法。

本发明选择聚乙二醇单甲醚(mPEG)为生物可降解材料，将聚乙二醇单甲醚(mPEG)与聚N,N-二异丙胺基甲基丙烯酸乙酯(PDPA)连接成mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y。

本发明提供的pH敏感的Bola型三嵌段聚合物mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y，具有如下结构：

其中，n＝15～200 y＝8～226。

在一个优选实施方式中，本发明的三嵌段聚合物中具有pH敏感的聚合物mPEG_y-PDPA_n-mPEG_y中n选自15、20、30、50、100和200，y选自8、12、45、113和226。