[发明专利]木豆素结构类似物及其在制备抗菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种木豆素结构类似物及其在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

超级病菌是一种耐药性细菌，更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌引”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素(替加环素、多粘菌素除外)不再敏感的细菌。最近发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为“泛耐药性”(pan-drug resistance，PDR)(参见国外医药抗生素分册，2011，32(6)，254-258)。因此，在细菌感染的治疗中迫切需要具有全新骨架和新作用机制的新型抗菌药物。

木豆素是从木豆叶中提取分离到的芪类化合物，具有显著的抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗病毒、抗骨质疏松、抗股骨头坏死等活性。研究发现，木豆素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等革兰氏阳性菌具有较强的抗菌活性，MIC值为13～25μg/mL(参见Food Chemistry,121(2010),1150-1155)。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌同样显示了良好的抗菌活性，能够显著地杀死细菌，优于青霉素等阳性对照药。木豆素作为天然活性化合物，毒性较小。为了开发比木豆素抗菌活性更好、毒副作用更小、安全性更高的候选药物，本发明以木豆素为先导化合物，对C-1位羧基、C-3位异戊烯基和芳香B环进行修饰和改造，设计合成了系列木豆素结构类似化合物并对其体外抗菌活性进行测试。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种木豆素结构类似物。

本发明的另一目的在于提供所述木豆素结构类似物在制备抗菌药物中的应用。本发明的木豆素结构类似物抗菌活性更好、毒副作用更小、安全性更高，特别是对革兰氏阳性菌及其耐药菌具有良好的活性。尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，优于阳性对照药。这在此类化合物中是第一次被发现。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种木豆素结构类似物，具有式Ⅰ所示结构：

其中，R₁为-H或-CH₃；

R₂为-H、异戊烯基或香叶基；

R₃为-CH₃或

R₄为-H、-F、-Cl、-OCH₃、-CF₃或-CN，且不限定其在苯环上取代的个数。

优选地，所述木豆素结构类似物具有下述所示结构：

本发明木豆素结构类似物的合成路线如下所示：

合成路线1：

如合成路线1所示，具体地，乙酰乙酸甲酯和巴豆酸甲酯在碱性条件下缩合得到化合物2；化合物2经溴取代，得到化合物3；化合物3在甲基化试剂作用下，得到化合物4；化合物4与溴代试剂反应，得到化合物5；化合物5与亚磷酸三乙酯发生Arbuzov反应，得到化合物6；化合物6在醋酸钯的作用下脱去溴，得到化合物7；化合物7与醛通过Witting-honor反应，得到A系列化合物；A系列化合物在BCl₃等卤化硼试剂的作用下脱甲基得到B系列化合物；B系列化合物在NaH作用下与卤代烷反应(或者通过Stile偶联反应制得)，得到R₁为-CH₃的C系列化合物；C系列化合物在碱性条件下水解，得到R₁为-H的本发明的木豆素结构类似物，即D系列的化合物。将A化合物直接在碱性条件下水解得到E系列的化合物。将2加入碘加入醇中加热，然后将得到的产物与卤代烃反应，得到C8、D8。

更具体地，所述合成方法包括以下步骤：

(1)将金属Na溶于无水甲醇等醇类物质中(也可以直接用甲醇钠、乙醇钠代替)，加入乙酰乙酸甲酯，加热回流反应0.5～3h，冷却至20～50℃，滴加巴豆酸甲酯，滴加完毕后，加热回流反应5～12h，蒸出甲醇，剩余物加到冰水中，调pH值至酸性，萃取，得到化合物2；

(2)将化合物2溶于酸中，20～60℃条件下，滴加三倍当量的液溴反应1h，常温条件下反应18h，冰水浴析出，过滤，收集滤饼，干燥得到化合物3；