[发明专利]一种阿齐沙坦片剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有阿齐沙坦的片剂及其制备工艺。

背景技术

阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。

阿齐沙坦的化学名为化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，几乎不溶于水，属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，其化学结构式如下：

由于阿齐沙坦为难溶性药物，因此在制成药物制剂时往往需要采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒径甚至需要控制在15μm以下，保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。

CN101528262A公开了一种含有阿齐沙坦的药物组合物，该组合物中引入了低熔点的油状无物和低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。

CN103705510A公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法，该制备方法包括将阿奇沙坦制备混悬溶液，将混悬溶液进行湿法粉碎后采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。解决了采用常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。但工艺较为复杂，并且从阿齐沙坦的稳定性情况看，药物在粉碎过程中有关物质基本不增加，真正影响有关物质的是水分，因其结构中含有酰胺键。

CN103933000A公开了一种种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。尽管稳定性好，但是由于原料粒径与乳糖粒径差异大，很容易造成片剂间含量差异。

CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂其特征在于阿齐沙坦粒径D90≤20um；CN103260605A公开了一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物。载体材料选自聚维酮、波洛沙姆、聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯；CN102793680A公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物。采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统。以上专利技术仅解决了阿齐沙坦片的部分问题，未能提供一种工艺简单、溶出迅速、含量均一、质量稳定的阿齐沙坦片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、溶出迅速、含量均一、质量稳定的阿齐沙坦片剂。显然，要获得具有上述优点的阿齐沙坦片剂，需解决以下两方面的问题：

第一是制备工艺方面。避免阿齐沙坦有关物质增加的关键因素是控制水分，因此不能采用湿法制粒工艺；然而，采用干法制粒后，颗粒粒度差异大，造成片剂重量差异大；

第二是辅料选择方面。在溶出度测定过程中，即使片剂崩解，水不溶性辅料容易堆积在溶出杯底部，阻碍了药物的分散，从而使溶出差；另外，要保证微粉化药物与辅料混合均匀性好，对辅料要求既要粒度小，又要有良好的流动性和可压性。

经过大量试验研究和不懈探索，本发明人意外的发现，选用微晶纤维素KG1000作为填充剂，先与微粉化的阿齐沙坦混合均匀，然后加入其他辅料混合均匀后压片，可以得到溶出迅速、含量均一、质量稳定的片剂。原因可能是微晶纤维素KG1000与阿齐沙坦的粒度差异不大，因此混合均匀度好，并且因为微晶纤维素KG1000密度小，片剂崩解后纤维素迅速漂浮，不但不会使药物堆积在溶出杯底部，而且会带动药物悬浮在溶出介质中，促进阿齐沙坦溶出。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种阿齐沙坦片剂，所述的片剂中含有阿齐沙坦、微晶纤维素KG1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成。

对本发明所述的阿齐沙坦片剂中的原辅料用量比做进一步的优选，其中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：3-10。更进一步地，所述的片剂中阿齐沙坦与微晶纤维素KG1000的重量用量比为1：4.2-6.6。