[发明专利]一种合成腺嘌呤的方法

说明书

技术领域

本发明属于腺嘌呤的制备方法技术领域，具体涉及一种合成腺嘌呤的方法。

背景技术

腺嘌呤，化学名为6-氨基嘌呤，化学式为C₅H₅N₅，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成；是很多医药原料的中间体，主要用于生产维生素B4、植物激素6-苄基腺嘌呤、腺嘌呤核苷及其它医药原料；其磷酸盐能促进白细胞增生，使白细胞数目增加，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别是用于肿瘤化学治疗时引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。

合成腺嘌呤的方法有全化学合成法和半化学合成两种。全化学合成法是以丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料，经硝化、氯代、氨化、还原、环合、氨化得到腺嘌呤，缺点是步骤长，产率低。工业上一般采用半化学合成法，半化学合成法有：①Giner等人(J Med Chem，1966，9(1)；143-144.)以次黄嘌呤为原料，经过氯化、羟氨化、Pd/C催化氢化等反应合成。林紫云等人(中国医药工业杂志，2003，34(3)，111-112.)对此路线进行了改进，以次黄嘌呤在无水吡啶下氯化得到N-嘌呤基-6-吡啶鎓氯化物，再与NH₃/甲醇体系氨化合成目标产物，总产率为73%。这种合成方法路线简短，但次黄嘌呤的价格相对较高，来源有限，使得该工艺有一定的局限性。②以4，6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，用氨水氨化得4，6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰氨和硫代硫酸钠一起环合而得，总产率为44%。其工艺过程中氨解反应需在乙醇中回流进行，而升温会降低氨水在乙醇中的溶解度，从而降低产率，该反应需要加压，设备成本增加，另外保险粉刺激性较大，存放条件较苛刻。③以4，6-二羟基嘧啶为原料，经硝酸硝化得4，6-二羟基-5-硝基嘧啶，用三氯氧磷氯化得4，6-二氯-5-硝基嘧啶，再用Fe/HOAc还原得5-氨基-4，6-二氯嘧啶，最后在碳酸钾存在下与甲酰胺环合得6-氯嘌呤，直接加入氨水进行氨解制得腺嘌呤，总产率30%。尽管该方法避免使用了高压设备，但产率较低。为提高生产过程的经济性和产品的市场竞争力，科研工作者不断寻找温和的反应条件，创造更经济、更有效的方法，优化生产过程，实现高生产率。

艾克热木·吾买尔（科技与管理，2002年第2期下，65-67.）以乙酰次黄嘌呤为起始原料，设计了两条路线，分别合成了腺嘌呤。其中，路线一：先把乙酰次黄嘌呤水解成次黄嘌呤，然后和三氯氧磷进行氯化反应得到6-氯嘌呤，最后6-氯嘌呤和氨水反应生成腺嘌呤。路线二：将DMF，乙酰次黄嘌呤，DMA和三氯氧磷反应，过滤，脱色，重结晶得到6-氯嘌呤；然后将6-氯嘌呤与浓氨水反应，加盐酸中和，过滤，脱色，重结晶得到腺嘌呤。路线二将水解与氯代合并，相比路线一减少了一步反应，降低了成本，产率不变。CN 102321086 B公开了一种腺嘌呤的合成方法，首先是乙酰次黄嘌呤和过量的三氯氧磷在N，N-二甲基苯胺的催化下进行氯代反应，得到6-氯嘌呤；然后在高压釜中，往6-氯嘌呤的水溶液中通氨气至饱和，密闭反应釜，升温至120~140℃进行反应，直至反应完全，调反应液pH至7~8，冷却，析出腺嘌呤粗品，腺嘌呤粗品用水精制，活性炭脱色得到纯的腺嘌呤，产率为80.1%。但是，该反应需要加压，但这无疑会增加设备成本以及相应的安全防护措施。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对上述现有技术，提供一种以乙酰次黄嘌呤为原料合成腺嘌呤的方法，以降低腺嘌呤的生产成本，提高腺嘌呤的产率。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种合成腺嘌呤的方法，包括以下步骤：

①中间体的制备：将乙酰次黄嘌呤（Ⅱ）分散于1，2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，过滤，制得中间体；

②氨解：将所述步骤①制备的中间体加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，得到腺嘌呤（Ⅰ）粗品，活性炭脱色，结晶，抽滤，用少量蒸馏水洗涤，烘干，即得腺嘌呤纯品。

所述步骤①中，1，2-二氯乙烷的用量为2.0~4.0L/moL乙酰次黄嘌呤。

所述步骤①中，乙酰次黄嘌呤与无水吡啶、三乙胺的摩尔比为1：1.0~5.0：1.0~1.5。

所述步骤①中，乙酰次黄嘌呤与三氯氧磷的摩尔比为1：2.0~5.0。

所述步骤①的反应温度为45~55℃，反应时间为20~30h。

所述步骤①中间体制备完成后，直接快速过滤，立即进行氨解反应，不能长时间暴露在空气中。