[发明专利]一种普萘洛尔的改进制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种普萘洛尔的改进制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。

盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基- 3- (1-萘氧基 )-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：

盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。

现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003，3(3)：18-19】和【章思规，章伟. 精细化学品及中间体手册·下卷. 化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：

1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺胺化反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。

3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷与异丙胺的胺化反应，需要使用3.5倍以上的异丙胺，反应结束后需要回收异丙胺；而异丙胺沸点较低，在反应过程中容易损失，回收效果差，回收率低。为减少异丙胺的损失，加速反应进行，有文献报道在密闭条件下反应，需要在高于常压条件下进行。反应一般需要较高温度，较长时间，后处理繁琐，需要使用二甲苯等高毒性溶剂。反应总收率不高。在工业化生产中存在一定弊端。

开发普萘洛尔的改进制备方法，减少异丙胺的用量，优化合成工艺和后处理工艺，提高反应的转化率和选择性，提高质量和收率，降低成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种普萘洛尔的改进制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，催化剂催化活性和选择性高，绿色环保可重复使用，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，收率高，适于工业化生产等优点。

为克服现有制备方法的不足之处，本发明提供以下技术方案。

一种普萘洛尔的改进制备方法，在有机溶剂中，3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷（Ⅱ）与异丙胺，在Hβ分子筛催化剂存在下，发生胺解反应，得到普萘洛尔（Ⅰ），反应方程式如下：

。

一种普萘洛尔的改进制备方法，所述的Hβ分子筛催化剂的SiO₂/ Al₂O₃= 55～65；所述的催化剂与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.1：1～0.5：1。

一种普萘洛尔的改进制备方法，所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的有机溶剂的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为5：1～8：1。

一种普萘洛尔的改进制备方法，所述的异丙胺与式（Ⅱ）的摩尔量的比例为1.0：1～1.5：1。

一种普萘洛尔的改进制备方法，所述的胺解反应温度为25～35℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用原料和试剂均市售可得。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

1）制备方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高；

2）采用绿色环保可重复使用的Hβ分子筛为催化剂，催化活性和选择性高，绿色环保可重复使用。

3）产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，三废少，污染小，适于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应将其视为对本专利的限制。

实施例1：

称取3-（1-萘氧基）-1，2-环氧丙烷200.2g、异丙胺70.9g、Hβ分子筛（SiO₂/ Al₂O₃= 60）4.0g和二氯甲烷1200ml，置于反应瓶中。30-35℃搅拌反应。TLC监控反应情况。110分钟后，停止反应。过滤除去催化剂，滤液减压蒸干，残渣用正己烷重结晶得到普萘洛尔239.4 g，收率92.3%，HPLC纯度99.2%。