[发明专利]聚乙二醇化的氧化石墨烯-卟啉二聚体盐复合物及其用途

说明书

本发明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯‑卟啉二聚体盐复合物及其用途。具体地，本发明涉及新的光敏剂复合物以及其在制备用于光动力疗法的药物中的用途。更具体地，本发明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯与卟啉二聚体盐的复合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在制备用于荧光成像和光动力疗法的药物中用途。

技术领域

本发明涉及新的光敏剂复合物及其在制备用于光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)的药物中的用途。更具体地，本发明涉及聚乙二醇化的氧化石墨烯与卟啉二聚体盐的复合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在制备用于荧光成像和光动力疗法的药物中用途。

发明背景

光动力疗法是一种新型的治疗方式，其利用光敏剂的光动力效应，具有特殊的时空选择性和最小的侵入性，能够同时进行荧光成像和光动力学治疗。在特定波长的激发下，光敏剂从激发态回到基态的过程中会发射荧光，这种荧光可以用于进行荧光成像，从而可以用于疾病的光学诊断、进行活体光敏剂运输和体内分布的可视化以及用于进行荧光指导下的PDT。同时，光敏剂能够将吸收的光能转移给周围的氧分子，产生活性氧，包括单线态氧和自由基，从而杀死肿瘤细胞。

大部分光敏剂由于皮肤光毒性强、水溶性差和在非肿瘤部位的聚集性，使得其在PDT中的应用受到限制。为了改善光敏剂分子的水溶性、增加其在肿瘤细胞或组织中的聚集，相关领域的技术人员已经进行了多种探索。例如，已经报道了各种各样的纳米载体进行光敏剂的体内输送，如脂质体、聚合物、硅纳米颗粒、磁性纳米粒子、金纳米粒子、碳纳米材料等。尽管这些纳米载体能够通过实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeabilityand retention effect,EPR效应)提高光敏剂在肿瘤部位的聚集效率，但是光敏剂的荧光也会被这些载体不同程度的淬灭。

例如，在众多的纳米级载体中，氧化石墨烯(graphene oxide,GO)具有独特的优势，如表面积大、水溶性好、具有丰富的表面活性官能团(例如，环氧基、羟基、羧基)、易于表面修饰，从而在生物检测、生物成像、药物或基因运输中得到了广泛的应用。GO的荧光能量共振转移性能使其在纳米检测器中具有巨大的作为许多荧光单位(包括小分子荧光染料、量子点和共轭聚合物等)的荧光淬灭剂的潜能。大量研究表明氧化石墨烯与光敏剂通过π-π堆积(π-π stacking)作用连接之后可以作为光敏剂的有效载体，增加光敏剂在肿瘤部位的聚集，从而可用于进行光动力学治疗。然而，氧化石墨烯和光敏剂形成紧密复合物后，光敏剂的荧光会被淬灭，从而限制了氧化石墨烯-光敏剂复合物在通过荧光成像方面的应用。

研究人员已经尝试了将氧化石墨烯与光敏剂连接在一起进行荧光成像和光动力学治疗。然而，发现该应用受限于光敏剂的荧光被GO淬灭。例如，二氢卟吩e6(Ce6)与叶酸修饰的GO连接后，Ce6的荧光被彻底淬灭(Huang P,Xu C,Lin J,Wang C,Wang X,Zhang C等,Folic acid-conjugated graphene oxide loaded with photosensitizers fortargeting photodynamic therapy.Theranostics.2011；1:240-50)。此外，2-(1-己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-α(2-(1-hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbide-alpha,HPPH)的荧光也被GO-PEG淬灭(Rong P,Yang K,Srivastan A,Kiesewetter DO,YueX,Wang F等,Photosensitizer loaded nano-graphene for multimodality imagingguided tumor photodynamic therapy.Theranostics.2014；4:229-39)。改善用GO作为载体的荧光淬灭问题在本领域中是一个巨大的挑战。

因此，需要研究不发生荧光淬灭的运输载体-光敏剂复合物，提高光敏剂的荧光成像效果和PDT效果。

发明内容