[发明专利]一种他克莫司混悬型滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种混悬型滴眼液的制备方法，具体涉及他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

结膜炎是眼科最常见和多发的疾病，是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的损害。目前已有多种滴眼液上市，比如妥布霉素滴眼液、他克莫司滴眼液、奥洛他定滴眼液、酮替芬滴眼液等；其中有些药物是水溶性的，比如妥布霉素，奥洛他定等，有些药物水溶性很差，比如他克莫司；水溶性差的药物在制备混悬型滴眼液时，需要控制粒径，并且滴眼液制剂对无菌要求很高，所以灭菌方法会影响到滴眼液制剂最终的质量。

目前在滴眼液制备中常用的降低粒径的方法，主要有气流粉碎、球磨粉碎、冷冻干燥等方法。常用的灭菌方法有干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤除菌法、辐射灭菌法等。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种疏水性大环内酯类免疫抑制剂，体外应用显示其免疫抑制作用是环孢素的10-100倍，临床上已广泛应用于治疗移植排斥和自身免疫性疾病，2008年日本批准他克莫司滴眼液用于治疗春季卡他性结膜炎。他克莫司几乎不溶于水，文献“中国医院药学杂志2005,14(11)：715-716”报道了他克莫司滴眼液的制备及临床应用，其中他克莫司滴眼液由他克莫司、羟丙甲纤维素、氯化钠和硫柳汞等组成；有文献“中国医院药学杂志2009,29(22)：1951-1952”报道了他克莫司滴眼液的质量控制及稳定性考察，这类滴眼液稳定性很差，经典恒温加速试验预测储存有效期结果表明，他克莫司滴眼液在25℃的有效期仅为46.69天。

随着新剂型新技术的研究，他克莫司眼用新剂型有脂质体、环糊精包合物、纳米粒和缓释胶原药膜等。他克莫司脂质体制剂的主要缺点是灭菌消毒困难，制备复杂且成本较高，易氧化产生毒性，所以临床应用较为困难；他克莫司环糊精包合物滴眼液用于眼部局部给药后，眼表药物已被快速清除，药物难以维持较长时间药效；他克莫司纳米粒制剂可以延长药物在角膜的滞留时间并且提高药物进入角膜浓度，但是纳米粒制剂在制备过程中易带入有机溶剂，残留溶剂不被临床所接收；他克莫司缓释胶原药膜是外形类似角膜接触镜的半透明柔软的药膜，由猪或牛巩膜提取而成，其不易实现工业化生产，患者顺应性差。

专利CN1069195C公布一种他克莫司混悬组合物的制备方法，将他克莫司与非离子表面活性剂溶于有机溶剂中，向其中加入水，得到平均粒径为5μm或5μm以下的微粒，冷冻干燥得到冻干产品。这种方法制备所得他克莫司微粒的粒径分布宽，粒径偏大；水加入有机溶剂中快速析出大量微粒极易聚集，给后期分散处理工序造成很大困难；水的加入速度对粒径有很大影响，工艺放大不易实现；冻干操作复杂，对设备要求高。且他克莫司对热不稳定，干热、湿热和辐射灭菌均会造成降解，导致杂质含量显著上升。

因此，开发一种路线简单合理、适于放大生产，粒径合适并可以达到无菌要求的混悬型滴眼液的制备方法有着非常重要的临床意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，包括步骤如下：

将他克莫司溶于有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌；

将过滤除菌后的他克莫司的有机溶液加入注射用水中，析出粒径D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂除去有机溶剂，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液，再与经灭菌后的辅料的水溶液混合均匀制得无菌的混悬型滴眼液；

其中，所述有机溶剂为能与水混溶并能溶解他克莫司的溶剂；

所述辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂。

优选的，一种无菌的他克莫司混悬型滴眼液的制备方法，步骤如下：

(1)将他克莫司溶于5-30质量倍的有机溶剂中，通过微孔滤膜过滤除菌，将除菌过滤后他克莫司的有机溶液加入8-30质量倍的注射用水中(此处析晶用的注射用水：他克莫司的有机溶液＝8-30：1)，析出合适粒径D₉₀小于5μm的他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，洗滤4-6倍体积(以析晶用水计)，使有机溶剂残留小于200ppm，得到无菌的他克莫司微粒悬浊液；

所述有机溶剂为乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种；