[发明专利]一种酯的制备方法

说明书

本发明提供一种药用辅料山嵛酸甘油酯的制备方法，方法包括在环己烷和正庚烷的混合反应溶剂中在酸催化剂存在下反应，制得山嵛酸甘油酯。本发明的方法通过控制混合溶剂的用量和比例、反应温度等反应条件，能够获得合符药用辅料质量标准的产品；且易于操作控制，成本低，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药用辅料的制备方法，具体涉及山嵛酸甘油酯的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

山嵛酸甘油酯是一种主要为单山嵛酸甘油酯(单酯)、二山嵛酸甘油酯(二酯)、和三山嵛酸甘油酯(三酯)的混合物，是具有多种用途的长链脂肪酸甘油酯；是一种非离子型表面活性剂，具有优良的生物相容性，可作为润滑剂或缓控释剂用于片剂、胶囊、口服液，可提高片剂和胶囊生产中的可压缩性；还具有遮味、化学保护、防氧化、防水解等特性；广泛应用于食品、药品、化妆品等领域。

现有技术中，制备山嵛酸甘油酯的方法主要有：用保护剂先保护甘油的羟基，再与山嵛酸(即正二十二碳烷酸)反应，然后水解脱保护而得到单山嵛酸甘油酯；或者采用保护剂保护甘油的羟基后一锅法得到单山嵛酸甘油酯；或者使用酸、碱或金属氧化物作催化剂，和/或高温反应，使山嵛酸与甘油直接酯化而得到山嵛酸甘油酯；这些方法制备得到的产物或者主要为单山嵛酸甘油酯或者为酯含量不符合药用辅料要求的混合物。山嵛酸为正二十二碳烷酸，是一种长链脂肪酸，其酯化与中短链脂肪酸的酯化有较大差别；此外，终产物的颜色、杂质、含量等也易受诸多因素的影响。现有技术的方法所获得的山嵛酸甘油酯难以符合药用辅料的质量要求。高质量的山嵛酸甘油酯，对药物制剂等有重要作用；因此，需要研究山嵛酸甘油酯的制备方法，以获得能够满足药物制剂要求的高质量的产品。

发明内容

本发明提供一种制备山嵛酸甘油酯的方法，本发明的方法能够获得符合药用辅料质量标准的产品，满足制剂的要求，并且本发明的方法易于操作控制，成本低，适于工业化大规模生产。

欧洲药典7.5版(European Pharmacopoeia7.5)中，药用辅料山嵛酸甘油酯的质量标准中规定了酯含量，酸值，皂化值等参数的具体标准；其中，对各酯的含量范围，要求单山嵛酸甘油酯含量为15％-23％，二山嵛酸甘油酯含量为40％-60％，三山嵛酸甘油酯含量为21％-35％；酸值不高于4，皂化值在145-165范围内。

本发明旨在提供一种易于操作控制，成本低，适于工业化大规模生产，能够制备符合欧洲药典标准的山嵛酸甘油酯的方法。

本发明中，山嵛酸甘油酯指包括单山嵛酸甘油酯，二山嵛酸甘油酯，三山嵛酸甘油酯的混合物。

一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环己烷和正庚烷的混合反应溶剂中，在催化剂存在下，反应得到山嵛酸甘油酯。

发明人发现不同种类的反应溶剂，对终产物山嵛酸甘油酯的酯含量有较大的影响。发明人发现，环己烷和正庚烷的混合反应溶剂对获得符合药用辅料质量要求的终产物是有利的。所述环己烷和正庚烷的溶剂体积比为1:2-1:10。在一些具体实施方式中，所述环己烷和正庚烷的溶剂体积比为1:3-1:5。

发明人发现反应的速率与反应溶剂的用量有关，所述反应溶剂的用量为：以山嵛酸的摩尔计，每一摩尔山嵛酸，反应溶剂用量为350mL-650mL；在一些具体实施方式中，反应溶剂用量为450mL-550mL；在一些具体实施方式中，反应溶剂用量为480mL-520mL。

在反应过程中，需除去水分以促进产物的生成。在一些实施方式中，使用分水器除去水分，在分水器中加入部分反应溶剂以维持反应器中反应溶剂的量；加入到分水器中的反应溶剂的量，以不使分水器中的反应溶剂流入到反应器中为限。

所述催化剂为路易斯酸催化剂，在一些实施例中所述催化剂选自对甲基苯磺酸或其水合物，硫酸氢钠，浓硫酸，或其组合。在一些具体实施方式中，所述催化剂为对甲苯磺酸或其水合物。