[发明专利]二苯并喹嗪类化合物实体及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有镇痛、镇静、催眠、安定、治疗 高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、戒毒、逆转肿瘤细胞 耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤等作用的二苯并喹嗪生物碱类化合物实体及 其用途——盐酸罗通定结晶水合物及其制备和用途。

背景技术

化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物 水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的 研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用， 譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺 常温在固体以一水合物形式存在，该化合物实体在40℃左右就开始失去结晶水，72℃ 左右就失去全部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不 断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进 展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂， 该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有水，而且还含有有机溶剂丙二醇。这是一个含有两 分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇的毒性大于水。

热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用 来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社， 1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定 性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等 用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具 不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在 化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等， 珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示 扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在 药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热 法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂 贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料 的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学 报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分 析带来更多的便利。

盐酸罗通定系二苯并喹嗪生物碱类化合物，盐酸罗通定具有镇痛、镇静、催眠、 安定、治疗高血压、抗心律失常、功能性消化不良、止咳、抗精神分裂症、治疗海洛 因等药物依赖性、戒毒、逆转肿瘤细胞耐药性、延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤、钙 拮抗剂、保肝作用、防止内脏牵连反应等作用。目前公开的文献仅报道了盐酸罗通定 及母体化合物罗通定的药理与临床应用状况等，如参考文献：文献1、闵清，等，左旋 四氢巴马亭对小鼠实验性肝损伤的作用，中药药理与临床2006；22(3、4)99；文献2、 杜远东，赵玉珍，罗通定的药理作用和临床应用研究进展，西北药学杂志，2012， 27(1):91-93；文献3、赵娜，等，左旋四氢巴马汀在治疗药物成瘾中的应用研究进展， 中国药物依赖性杂志，2011,20(1):8-12；文献4、庞君，周昕,颅痛定对小儿咳嗽的 疗效探讨，菏泽医专学报，1999，11(3):39；文献5、王云娇，等，罗通定片镇痛、镇 静作用的实验研究，中药材，2006年第29卷第7期，p713-714；文献6、孙聊东，孙英 国，罗通定治疗快速型心律失常76例，中国新药与临床杂志，1999,18(3):185-186；等。 但到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的盐酸罗通定结晶水合物及其制 备方法和用途。

发明内容