[发明专利]磷酸泰地唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新的噁唑烷酮类抗菌素磷酸泰地唑胺的制备方法。

背景技术

Tedizolid phosphate是由卡毕斯特(Cubist)制药公司开发的一种噁唑烷酮类抗生素。Tedizolid phosphate于2014年6月获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Sivextro。该药是第一个获得FDA批准的二代噁唑烷酮类抗生素，和一代产品利奈唑胺相比，Sivextro对一些细菌的体外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。因化合物Tedizolid还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“泰地唑胺”。

磷酸泰地唑胺(Tedizolid phosphate)的化学名为：{(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-yl)吡啶-3-基]苯基]-2-噁唑酮-5基}甲醇磷酸酯(I)，其结构式为：

磷酸泰地唑胺的制备方法已有研究报道，PCT专利第WO2005058886号、第WO2010042887号和《European Journal of Medicinal Chemistry》2011年第46期第1027～1039页均报道了磷酸泰地唑胺及其类似物以及相关中间体的合成方法。对比总结这些方法，其合成路线均是由中间体A和中间体B(或中间体B’)通过芳基偶联反应来实现。

其中2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶(中间体A)是通过2-氰基-5-溴吡啶的叠氮化反应生成四氮唑基衍生物，再利用碘甲烷或硫酸二甲酯等甲基化试剂，对四氮唑环进行甲基化反应，制得2-(2-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶(中间体A)和2-(1-甲基四唑-5-基)-5-溴吡啶(副产物)的混合物，经柱层析或重结晶分离得到中间体A。

中间体B或B’是通过R-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇制成的有机锡试剂或有机硼试剂，该试剂通过Stille或Suzuki偶联反应，实现与中间体A的偶联。

由此看出，现有的制备方法存在制备步骤长、原料难以获得以及成本较高等弱点；有机锡试剂的制备和使用对设备和环境要求都比较高，存在环境污染隐患。另外，中间体B或B’结构中卤素的氟和碘的同时存在，降低了有机金属试剂形成时的选择性，使副反应增多，产品质量难以得到有效控制。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化的磷酸泰地唑胺的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种磷酸泰地唑胺(I)的制备方法，

其制备步骤包括：通过式II化合物与式III化合物进行偶联反应生成磷酸泰地唑胺(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述式II化合物中R为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或频哪基，相应的式II化合物依次为2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸、2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸二甲酯、2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸二乙酯、2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸二丙酯、2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸二异丙酯、2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸二苯酯或2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-硼酸频哪酯。

所述式III化合物中的卤素X为溴或碘，相应的式III化合物依次为R-3-(3-氟-4-溴-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇磷酸酯或R-3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇磷酸酯。

所述偶联反应的原料式II化合物与式III化合物的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.9-1.1。

所述偶联反应的催化剂为氯化钯、醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯或双(三苯基膦)二氯化钯，优选四(三苯基膦)钯或[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。

所述偶联反应的碱促进剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾或磷酸钾，优选碳酸铯或磷酸钾。

所述偶联反应的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选1，4-二氧六环或甲苯。