[发明专利]一种多柔比星脂质微泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多柔比星，具体涉及多柔比星脂质微泡及其制备方法。

背景技术

多柔比星是光谱抗肿瘤药物，临床主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。但是多柔比星有骨髓抑制、食欲减退、恶心甚或呕吐，以及可引起迟发性严重心力衰竭，可出现心率增快，心律失常，传导阻滞或喷射性心力衰竭，等心脏毒性，因而应用大大受到限制。

靶向研究的出现给地高辛的大量使用带来了新的可能性，靶向给药的关键是高效、低毒且具有良好生物相容性的药物载体。靶向给药系统发展的趋势是利用脂质体作为药物载体，其中脂质体由于可体内降解、无毒、无免疫抑制作用等特点，作为药物载体越来越受到人们的重视。但是脂质体也存在很多的局限性，如靶向性不明显，包封率较低，易渗透。尤其是到达靶位后释药缓慢，往往很难达到有效治疗浓度。

随着超生显影技术的发展，人们发现微泡能够显著改善超生图像的对比质量，由此发展出中间含气的超生微泡作为超生造影剂。超生造影剂作为增强心肌、肝、脑等实质器官的二维超生显像和血流多普勒效应，明显提高超生对于病变区形态的分辨能力。

尽管微泡在造影剂方面的研究日趋成熟，但是将微泡作为一种新型的药物载体来研究并不多见。尽管微泡在靶向给药及促进药物在靶部位的吸收具有独特的优势，但存在很多目前无法克服的技术难题：如微泡作为药物载体，其载药量较低，造成输送到靶位的药物浓度较低，对药物来说不足以产生有效的药理作用等。

发明内容

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种多柔比星脂质微泡。

本发明的另一目的是提供一种多柔比星脂质微泡的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种多柔比星脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载多柔比星的白蛋白纳米粒；所述气体和载多柔比星的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。

所述白蛋白为牛血清白蛋白。

发明人在研究中发现，制备的多柔比星脂质微泡，容易出现外壳较硬，弹性相对差，在超声时空化作用效应弱，不能被低能量超声所击碎，倘若加大超声能量又会造成正常组织损伤。

上述磷脂优选天然磷脂。

在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，发明人在研究中还发现，多柔比星脂质微泡中气体的选择有很大的讲究，一旦控制不好就容易出现：微泡里的气体扩散很快，球壁塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血液分布全身，从而一定程度上影响多柔比星的治疗效果。

上述气体以氮气为佳。

在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，发明人还发现，若控制不好，制得的多柔比星脂质微泡在体内的传输效率缓慢，药物起效时间相对较慢，从而一定程度上影响多柔比星的用药。

进一步，天然磷脂优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。

所述的白蛋白纳米粒包括表面有修饰叶酸、甘草次酸的载多柔比星白蛋白纳米粒，和表面没有修饰的载多柔比星白蛋白纳米粒。

上述多柔比星脂质微泡的制备方法，包括载多柔比星白蛋白纳米粒混悬液的制备和包裹载多柔比星白蛋白纳米粒脂质微泡的制备。

载多柔比星白蛋白纳米粒混悬液的制备：

分别配制白蛋白水溶液和多柔比星的乙醇溶液，然后将多柔比星乙醇溶液缓慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。

包裹载多柔比星白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：

将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按比例混合，再加入适量步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热，然后充入气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。

上述多柔比星的用量为临床处方量。本发明使用戊二醛为固化剂，其用量为本领域技术人员根据实际情况确定。

发明人在实际过程中发现，在采用上述制备方法制备脂质微泡过程中，若控制不好，易使得制得的多柔比星脂质微泡易渗漏，稳定性差，保存时间短，从而严重影响多柔比星脂质微泡的用药效果。

优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100。

进一步，在保证制得的多柔比星脂质微泡不易渗漏，稳定性好的情况下，发明人在研究中还发现，若控制不好，易出现制得的脂质微泡包封率低的技术问题。