[发明专利]氨基磷酸酯衍生物、其制备方法及其在制药中的用途

说明书

本发明涉及制药领域，具体涉及式I或式II所示的氨基磷酸酯衍生物、其制备方法及其在制药中的用途，尤其涉及氨基磷酸酯衍生物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及氨基磷酸酯衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及氨基磷酸酯衍生物在制备抗丙型肝炎病毒药物中的用途。

背景技术

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的严重肝病。HCV感染机体后，肝组织脂代谢紊乱并伴有慢性炎症，造成肝损伤、脂肪肝并可能导致肝硬化或肝细胞癌。有约四分之一的肝硬化和原发性肝癌是由HCV引起。据统计全球约有1.8亿慢性丙肝感染者，然而慢性丙型肝炎起病隐匿，症状不明显，公众认知度低，被喻为“隐形杀手”，因此实际患者数量要远大于统计数据。我国丙肝患者约为1000万例，2012年全国丙肝病例报告已从2006年的7万多例增至20多万例，其中仅有约4万人接受抗病毒治疗。近年来我国突发性群体性丙肝事件屡有发生，总之，丙型肝炎给人民群众的健康带来极大威胁。

丙肝患者若能及时接受规范的抗病毒治疗，可以实现治愈。长效干扰素和利巴韦林联合治疗是目前我国治疗丙肝的标准疗法。但是该标准疗法给药依从性差，产生局部、全身甚至精神上的副作用；此外，半数以上的患者在联合治疗后并不能够完全治愈，且治疗费用高。目前，通过抑制HCV生命周期中的关键蛋白进行抗病毒治疗成为抗丙肝治疗的热点。HCV丝氨酸蛋白酶NS3/4A是丙肝病毒复制过程中的关键酶，其通过催化丙肝病毒原蛋白的水解从而生成丙肝病毒复制生命周期的各种酶类，同时研究表明HCV丝氨酸蛋白酶抑制宿主细胞对丙肝病毒的自身免疫应答，因此对HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的研究是抗HCV病毒的研究热点之一。

HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂通过模拟HCV丝氨酸蛋白酶底物或产物发挥其抗HCV作用，目前上市或处于临床研究的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂主要为含有2-4个非天然氨基酸的拟肽，目前已有4个拟肽类HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂成功上市，它们是Telaprevir、Boceprevir、Simeprevir和Asunaprevir。此外，还有若干拟肽类HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂处于临床研究阶段，它们包括：ABT450、Faldaprevir、BILN-2061、GS9256、danoprevir、ACH1625、mk-5172、Vaniprevir和GS9451。临床研究表明，HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂联合标准治疗方法可以有效的减少患者体内的病毒数目，与其它抗HCV在研药物联用的临床试验也表现出积极效果。但是，该类化合物仍存在一些不足：首先该类化合物的活性还有进一步提高的空间以降低药物剂量；拟肽类化合物由于其类肽性，药代动力学性质还有待进一步提高，主要包括口服生物利用度、肝脏组织药物浓度与血管中药物浓度比等；HCV属于正链RNA病毒，变异发生率高，患者长期用药容易诱发病毒变异并产生耐药，这也是抗病毒药物研发及临床应用中面临的严峻挑战，尤其是目前处于上市或临床研究的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂由于其结构差异小，作用机制相似，存在交叉耐药性，对于某个药物产生耐药性后，其他类型的化合物均有可能无效。此外，部分临床在研的抗HCV药物还存在严重的副作用。因此，研制具有新结构类型的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂具有重大意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研制新型的氨基磷酸酯衍生物，以开发疗效好、剂量低且副作用小的抗丙型肝炎病毒药物。

本发明公开了一系列氨基磷酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物或其立体异构体，所述衍生物是式I或式II化合物：

其中，R¹为氢、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、苄基、苯基或卤素；

R²为1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基或苄基；R¹与R²可以通过0～10个原子的链相连；