[发明专利]胃泌素-17作为具有增加的数种相关后发病风险的萎缩性胃炎的生物标志物的用途

说明书

背景信息

本发明涉及胃泌素-17作为用于制造检测剂的生物标志物的用途，该检测剂被用于筛查无症状的对象或检查那些具有消化不良症状的对象，意图揭示健康的胃粘膜或具有许多相关后发病的消化性溃疡或萎缩性胃炎风险增加的病况。任选地，该检测剂也测量幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)抗体的水平。

幽门螺杆菌是寄居于邻近胃粘膜的表面上皮细胞的粘液中和细胞间隙中的螺旋形革兰氏阴性细菌。该细菌显然通过口从一个人向另一个人转移。该细菌对胃粘膜的影响为炎症反应，其由各种各样的炎症介质物质介导。如果不根除，急性幽门螺杆菌感染保留持久，引发慢性胃炎。由于幽门螺杆菌感染和慢性胃炎紧密相关，已经证实这种细菌感染是胃癌发展过程中的致病因素之一。在早期阶段根除幽门螺杆菌感染可防止萎缩性胃炎的发展并从而降低胃癌的风险（US6,696,262）。

据估计所有胃癌（GC）病例的50%通过自幽门螺杆菌（HP）相关胃炎进展至粘膜萎缩、肠化生(IM)、发育异常、至侵袭性腺癌的“Correa级联”发展而来。将萎缩性胃炎（AG）和IM作为癌前病况的观念是以证明在患有AG的患者中GC的风险显著增加的长期前瞻性群组研究为基础的，AG目前被认为是单一的最强效的独立GC风险因子。带有活检的胃镜检查是历史悠久的用于诊断和分级这些胃的癌前损伤（最近被WHO重新分类为上皮内瘤形成（IEN），以规避以往分类的令人不满意的评判间一致性）的方法。近来，基于ELISA的测定（GastroPanel?）被设计用于测量以下四种胃特异性生物标志物的血清浓度：胃蛋白酶原I(PGI)和II(PGII)、胃泌素-17(G-17)和HPIgG抗体(IgG-HP)，使之成为第一种用于测定处于GC风险中的对象（即那些患有AG和/或HP的对象）的非侵入性诊断工具。

如正在叙述的，萎缩性胃炎（AG）是与胃癌显著增加的风险相关的疾病，是迄今为止已知的单一的最重要的胃癌（GC）的前兆病况。另一方面，幽门螺旋菌感染在胃炎及随后的AG发展过程中是最重要的病原体。在胃窦(antrum)中的AG和幽门螺杆菌感染可导致GC和消化性溃疡疾病。众所周知在胃体(corpus)中少数AG病例由自身免疫机制发展形成。GC的风险在遭受严重胃体粘膜萎缩的患者中是其健康的对应者的4-5倍高。这种风险在胃窦患有严重萎缩的患者中是健康的对象的18倍高，当在胃窦和胃体中都存在严重萎缩（即患有严重全胃萎缩(panatrophy)）时这种风险将增加到高达90倍。

幽门螺杆菌感染通常始于胃窦并首先引起急性浅表性HP胃炎。该感染引起在血清中的HP抗体（HPAB）滴度水平升高，作为急性炎症的结果常常也上调胃泌素-17的水平。如果HP感染保持不治疗，它还渐渐地影响胃体粘膜，结果患上浅表性和慢性HP胃炎。如果不加以治疗，所述HP胃炎变为慢性的并引起粘膜萎缩，这种萎缩可逐步地涉及胃窦或胃体或者两者。

除幽门螺杆菌感染之外，萎缩性胃炎还能通过复杂的自身免疫机制发展。因此，患有幽门螺杆菌感染或自身免疫疾病的患者处于增加的萎缩性胃炎风险下，萎缩性胃炎带来增加的胃癌和食道癌及几种其他病症（例如与维生素B12、锌、铁和钙的缺乏以及一些药物的吸收不良相关的疾病）的风险。

AG和GC的流行程度随年龄增加而升高，且两种疾病的风险在年龄>45岁的对象中为最高。老年人中GC的大部分为通过AG至GC次序发展得来的肠亚型。由于老年人中的高癌症风险，目前一致建议推荐对所有消化不良的老年人以及那些45（50）岁以上的人进行内窥镜检查。

依据目前的临床实践，胃检查的常规程序包括胃镜检查，该检查是一种让大多数对象感到不舒服的入侵性诊断工具。因此，需要简单的、非侵入性的诊断工具，其是快速实施且节约成本的检测剂，以检测处于消化性溃疡疾病、萎缩性胃炎及其所有可能后果的增加的风险中的对象。

发明概要

本发明的目的在于至少解决现有技术的一些问题。具体而言，本发明的目的在于提供用于筛查无症状的对象或检查具有指示萎缩性胃炎的症状和/或生物标志物的对象的方法和检测剂。

此外，本发明的目的在于提供用于在有症状或无症状对象中揭示高胃酸分泌量从而降低如消化性溃疡疾病、胃癌和食道癌的风险的可靠的诊断。

更确切地说，依据本发明的用途主要特征在于，权利要求1的特征部分中所陈述的内容。

接下来，本发明通过本发明的以下详细说明和实施方案进行更透彻地描述。

本发明的详细的说明和实施方案