[发明专利]基于寡肽的还原敏感脂质衍生物及其在药物递送中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药用辅料与制剂领域。具体涉及一类还原敏感脂质衍生物及其制备方法，还涉及其作为纳米药物载体在制剂中的应用如组装成脂质体用于药物的递送。

背景技术

近年来，纳米生物技术的飞速发展使得纳米药物载体在人类重大疾病的预防、诊断和治疗等方面得到了广泛的关注和研究。纳米药物载体可以改变给药途径和药物在体内的分布，并具有靶组织选择性，提高药物的生物利用度，实现安全有效的靶向药物输送和治疗。理想的纳米药物载体必须具有良好的溶酶体逃逸功能，并在胞内实现药物的快速释放。

脂质体作为药物载体具有使药物靶向网状内皮系统、延长药效、降低药物毒性、提高疗效、避免耐受性、改变给药途径等优点。通过对脂质结构的改造，可以赋予脂质体多种性质和功能用于药物的高效递送，其中，还原敏感性型脂质体是基于细胞内外存在的巨大的还原势能梯度而设计的，其结构中含有二硫键，在胞质中，还原性谷光氨肽的的浓度大约为0.5－10mmol/L，而在细胞外，其浓度约为2－20μmol/L，二者相差3个数量级。因此，含有二硫键的还原敏感型脂质体在细胞外能够保持稳定，而在胞内的还原性环境中会发生谷胱甘肽(GSH)介导的巯基－二硫键交换反应使二硫键断裂，导致脂质体结构破坏，从而使药物从脂质体中迅速释放出来，实现药物的控制释放。与传统的脂质体相比，还原敏感型脂质体具有毒性低、促进药物的胞内释放、生物利用度高的特点。

发明内容

本发明公开了一类基于寡肽的还原敏感脂质，其结构以谷氨酸为骨架，脂肪长链(十四或十八烷烃)为疏水部分，碱性氨基酸(赖氨酸或精氨酸)或小分子羧酸(六氢苯酸或丁二酸)为亲水部分，并以还原敏感键二硫键和组氨酸作为连接臂。

本发明的基于寡肽的还原敏感脂质衍生物(I)的结构式如下：

本发明基于寡肽的还原敏感脂质衍生物制备方法包括：

a.将二乙胺盐酸盐、二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O和三乙胺溶于甲醇(或乙醇)中，室温搅拌3h-6h，反应结束后，将反应液浓缩，加入1M NaH₂PO₄水溶液，用乙醚萃取，水层用1M氢氧化钠(氢氧化钾)水溶液调节pH至9，再用乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取，合并有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物；将无色油状物，丁二酸酐(SA)和对二甲氨基吡啶(DMAP)溶解于二氯甲烷(或三氯甲烷)，室温下搅拌3h-6h。反应结束后，用1M KHSO₄水溶液洗涤，有机层用适量饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后得无色油状1-(叔丁氧羰基)-8-(3-羧基丙酰基)胱胺1。

合成路线如下：

b.将谷氨酸和对甲苯磺酸溶于甲苯中，回流1h-3h。加入脂肪醇(十四醇或十八醇)，回流5h-15h。反应结束后，减压蒸馏去除甲苯。浓缩物甲醇(或乙醇，或丙酮)重结晶，将得到的白色粉末状固体溶解于适量二氯甲烷(或三氯甲烷，或乙酸乙酯)，用5％-15％碳酸氢钠溶液(或碳酸钠，或碳酸钾)水溶液洗涤，再用适量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得白色粉末状固体谷氨酸脂肪醇酯2。

合成路线如下：

c.将化合物1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)溶于氯仿(或四氢呋喃，或N，N-二甲基甲酰胺)中，室温搅拌2h-4h；将化合物2和三乙胺溶于氯仿(或二氯甲烷)中，室温搅拌0.5h-2h后，加入上述混合溶液中，室温搅拌10h-15h。反应结束后，反应液用水洗涤，再用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后得白色固体，经柱层析纯化得白色固体，将其溶解于饱和HCl的乙酸乙酯溶液(HCl/EA)，0℃搅拌10h-15h，过滤干燥得白色蜡状固体2-(9-氧代-4,5-二硫-1,8-二氮杂十二烷基酰胺)戊二酸二脂肪醇酯3。

合成路线如下：