[发明专利]PCI-32765的晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及PCI-32765的晶型及其制备方法。

背景技术

PCI-32765(式Ⅰ所示的化合物)是由美国生物制药公司Pharmacyclics开发，2013年11月13日美国食品药品管理局(FDA)已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名Ibrutinib。Ibrutinib制成的靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食品药品管理局(FDA)已授予该化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤。该化合物的化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构如下所示：

多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。

原研公司(Pharmacyclics)在专利WO2013184572A1公开了3种无水合物晶型(分别为晶型A、晶型B、晶型C)和3种溶剂合物(分别为MIBK溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F)。其中，晶型A在pH＝8时在水中的溶解度仅为0.013mg/ml，溶解度不高，晶型B在pH＝7.42时在水中的溶解度仅为0.0096mg/ml，两个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。另外，在可供选择的情况下，相对于无水合物晶型，溶剂合物晶型(晶型D、晶型E、晶型F)通常不适合直接作为药用晶型。

因此，开发溶解度更高并且稳定的无水合物晶型，对该药物的开发意义巨大。

发明内容

本发明提供一种未见报导的晶型，与专利WO2013184572A1中的晶型A相比，在生物介质中溶解度更高，有利于提高药效，减少载药量。并且，晶型A稳定性良好，几乎无引湿性，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置。并且，晶型A制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

本发明的一个目的是提供一种PCI-32765的晶型，命名为晶型A。

一方面，本发明提供的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5.2°±0.2°、17.6°±0.2°、22.1°±0.2°、19.3°±0.2°、22.4°±0.2°、20.8°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、23.0°±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，本发明提供的晶型，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。

另一方面，本发明提供的晶型，其特征在于，在加热至130.8℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。

另一方面，本发明提供的晶型，其特征在于，在加热至120℃时，具有约0.5％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。

本发明的另一个目的是提供晶型的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：

将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于有机溶剂混合体系中，得到澄清溶液，在室温条件下通过悬浮搅拌、降温析晶的方法，得到晶型A。

更进一步的，所述有机溶剂混合体系可以是异丙醇和正庚烷的混合体系，丙酮和正庚烷的混合体系，优选异丙醇和正庚烷的混合体系

更进一步的，所述异丙醇或丙酮和正庚烷的体积比介于1：1到1：20之间，优选体积比介于1：1到1：10之间。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的PCI-32765晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的PCI-32765晶型A与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。

更进一步的，本发明所述的药物组合物中，PCI-32765晶型A可用于制备治疗套细胞淋巴癌药物制剂中的用途。