[发明专利]一种制备手性α‑氟‑β‑氨基酸衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，尤其是涉及一种制备手性α-氟-β-氨基酸衍生物的方法。

背景技术

β-氨基酸，在结构上与α-氨基酸最为接近，并且β-氨基酸形成的β-肽不仅能形成稳定的二级结构，而且对肽水解酶的稳定性更好(D.Seebach,J.L.Matthews,Chem.Commun.1997,2015–2022)。因此，氟代的β-氨基酸以及相应的氟代β-肽的合成，在医药以及生物活性分子的开发领域得到了广泛的应用(Enantioselective Synthesis ofβ-Amino Acids,2nd ed.(Eds.:E.Juaristi,V.A.Soloshonok),Wiley,New York,2005)。

因为涉及到手性sp3碳-氟键的构建，α-氟-β-氨基酸在合成上具有很大的难度。目前已知的合成方法有对α-羟基-β-氨基酸酯脱氧氟化的制备方法，但这种方法路线长(从α-氨基酸开始，十余步反应)，并且氟化过程伴随着重排反应(T.Yoshinari,F.Gessier,C.Noti,A.K.Beck,D.Seebach,Helv.Chim.Acta 2011,94,1908–1942)。另外，对手性烯醇负离子的氟化也被用来合成此类化合物，但这种方法选择性以及产率往往不高，且制备方法昂贵((a)P.J.Duggan,M.Johnston,T.L.March,J.Org.Chem.2010,75,7365–7372；(b)V.Peddie,A.D.Abell,Helv.Chim.Acta 2012,95,2460–2472)。

最近，发展了α-氟-β-二羰基化合物与亚胺在有机碱催化下的加成反应，能够取得较好的产率和非对映选择性，但后续脱羧制备α-氟代β-氨基酸过程却发生了相当程度的消旋，导致C-F键生成的立体选择性不高(Y.Pan,Y.Zhao,T.Ma,Y.Yang,H.Liu,Z.Jiang,C.-H Tan,Chem.Eur.J.2010,16,779–782)。氟溴乙酸乙酯对手性亚胺的Reformatsky反应也被用来构建α-氟-β-氨基酸，但立体选择性很差(Z.-T.Jing,Y.-G.Huanga,F.-L.Qing,Chin.Chem.Lett.2011,22,919–922)。

考虑到α-氟-β-氨基酸的重要性以及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性α-氟-β-氨基酸衍生物的制备方法，该方法制备条件温和，方法高效，且制备得到的α-氟-β-氨基酸衍生物的光学纯度高。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种制备手性α-氟-β-氨基酸衍生物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、氟乙酸烷基酯以及碱在-90℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α-氟-β-氨基酸；

其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：

其中：R为C_1-9的烷基、C_2-8的烯基、C_4-12的芳基或C_4-12的取代芳基；

所述的取代芳基为C_1-6的烷基取代的芳基、C_1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；

所述的芳基为苯基、萘基或吡啶基。

所述的氟乙酸烷基酯具有如下结构式：

其中R’为C_1-6的烷基或C_1-6的烷基取代的苯基。

所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。

(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、氟乙酸烷基酯以及碱的摩尔比为1：(1～2.5):(1～2.5)。

所述的有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

典型反应如下：