[发明专利]抑制眼部血管生成的方法

说明书

本申请是申请日为2009年9月10日、发明名称为“抑制眼部血管生成的方法”的中国专利申请No.200980135280.4的分案申请。

相关申请

本申请根据美国专利法119条(e)款(35USC 119(e))要求2008年9月10提交的美国临时申请号61/095,757，2008年10月7日提交的美国临时申请号61/103,502和2009年8月17日提交的美国临时申请号61/234,519的权益，上述每件申请的内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明一般涉及可用于治疗与血管生成相关的病症和疾病的组合物和方法。具体地，本发明涉及tetraspanin 12(TSPAN12)和Norrin的拮抗剂。

发明背景

现已相当确定血管生成是促进多种病症发病的重要因子。这些包括实体瘤和转移瘤、眼内新血管疾病(intraocular neovascular disease)如增殖性视网膜病(proliferative retinopathies)，例如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、视网膜静脉闭塞(retinal vein occlusion,RVO)、湿性年龄相关的黄斑变性(wet age-related macular degeneration,AMD)、新血管性青光眼(neovascular glaucoma)、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥和类风湿性关节炎。Duda等人J.Clin.Oncology(临床肿瘤学杂志)25(26):4033-42(2007)；Kesisis等人Curr.Pharm.Des.(现代药物设计)13:2795-809(2007)；Zhang和Ma Prog.Ret.&Eye Res.(视网膜和眼研究进展)26:1-37(2007)。

视网膜从视网膜血管和脉络膜血管获得其血液供应，视网膜血管供应视网膜内部部分，脉络膜血管供应外部部分。视网膜血管损伤发生在数种疾病过程中，包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity)和视网膜中央和分支静脉闭塞(central and branched retinal vein occlusions)(缺血性视网膜病(ischemic retinopathies))。来自这种损伤的视网膜局部缺血导致不良的新血管形成。脉络膜的新血管形成在许多其它疾病过程(包括AMD)中发生。相比之下，视网膜不完全的血管化是患有某些遗传病的患者的标志，该遗传病例如由Wnt受体Frizzled4(Fzd4)、共受体LRP5或分泌的配体Norrin的突变导致的家族性渗出性玻璃体视网膜病(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)和诺里病(Norrie disease)(Berger等人Nature Genet.(自然：遗传)1:199-203(1992)；Chen等人Nature Genet.(自然：遗传)1:204-208(1992)；Robitaille等人Nature Genet.(自然：遗传)32:326-30(2002)；Toomes等人Am.J.Hum.Genet.(美国人类遗传性杂志)74:721-30(2004))。可在敲除相应同源基因的小鼠中获得这些遗传病的模型。

尽管在眼部血管生成领域有许多进展，仍然需要鉴定靶点并且开发能够补充或增强现有疗法的效力的方式。

发明概述

本发明至少部分地基于以下发现，TSPAN12是Norrin诱导的、Frizzled-4-和LRP5-介导的信号转导途径的组分并且在病理性的血管生成的发展中是必需的。因此，Norrin和TSPAN12是抑制异常眼部血管生成(包括不含Norrin、TSPAN12、Frizzled-4或LRP5基因的遗传突变的病症)的药物靶点。因此，本发明提供使用阻断Norrin或TSPAN12活性的试剂治疗与血管生成相关的眼部疾病的新方法。