[发明专利]一种黄酮衍生物的制备及其对神经氨酸酶抑制的应用

说明书

本发明涉及一种杂环羧酸酯黄酮衍生物及其制备方法、用途；所述杂环羧酸酯黄酮衍生物结构式如式（）所示；其中R₁、R₄分别为氢、醋酰基或芳杂环酰基；R₂、R₃分别为羟基或醋酸酯基；R₅分别为氢、羟基或醋酸酯基，所述衍生物为7‑芳杂环羧酸酯黄酮衍生物、4’‑芳杂环羧酸酯黄酮衍生物或7,4’‑芳杂环羧酸酯黄酮衍生物。本发明还涉及前述杂环羧酸酯黄酮衍生物的制备方法、用途。本发明的杂环羧酸酯黄酮衍生物能抑制神经氨酸酶的活性、部分化合物的抑制活性原高于天然黄酮，可用于制备预防以及治疗病毒性感冒的药物。

技术领域:本发明涉及携带芳杂环酯的新型黄酮衍生物，所述黄酮衍生物在对神经氨酸酶抑制的应用及其制备方法；属于药物领域。

背景技术: 流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的一种急性病毒性上呼吸道传染病，具有传染性强、传播快、潜伏期短、发病率高的特点，对人类健康危害极大，已经成为致死率最高的病毒性传染疾病。由于流感病毒变异迅速，新型的流感病毒层出不穷，如近年来在全球范围内爆发的禽流感，就曾让全世界医疗工作者束手无策，严重威胁人类的健康和生命安全，造成巨大经济损失。因此，不断寻找针对不同靶点的新型抗流感病毒药物，是有效控制新型病毒株将迅速传播的唯一途径。

目前，国际上预防与治疗流感的主要措施有：接种疫苗、金刚烷胺类药物、流感病毒受体阻滞剂和反义核苷酸类抗流感药物、神经氨酸酶抑制剂。相对而言神经氨酸酶抑制剂（NA）是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展，它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性，已成为世界各大医药公司竞相研究的热点。目前上市的NA抑制剂有两种：葛兰素公司的Zanamivir（GG167,商品名Relenza）和罗氏公司的Oseltamivir（054104,商品名Tamiflu）。前者为吸入给药，国内尚无生产和进口；后者是目前国内普遍认为对甲型H1N1流感有效的药物，但自2007年以来已出现耐药。

近年来很多天然产物也报道具有一定抗流感病毒NA活性，其中大部分是黄酮类化合物，包括黄烷酮、黄酮、查尔酮和二芳基类化合物。其构效关系研究发现电性因素和空间因素是影响黄酮类NA抑制剂活性的关键，4-OH、7-OH、C4=O和C₂=C₃是保持NA抑制活性必须的药效团，并且此类NA抑制剂为非竞争性NA抑制剂，可能通过与NA活性中心外的区域结合来抑制酶活性，有望解决NA耐药性的问题。但黄酮类化合物多水溶性差，难于吸收，极大降低其生物利用度，至今并无高效黄酮类神经氨酸酶抑制剂的成功开发。因此如何增强黄酮类成分对神经氨酸酶的抑制活性，并提高其生物利用度，是开发此类抑制剂的研究重点。目前黄酮类成分对神经氨酸酶抑制活性的研究主要集中在天然来源黄酮的筛选，而衍生物方面仅有糖苷取代、脂杂环取代和甲氧基、羟基等简单基团的取代产物的活性研究，并未从中发现高效抑制剂，故在此方面仍有较大研究空间。我们对黄酮类化合物木犀草素进行化学衍生，在分子中引入芳杂环，对其衍生物的活性研究发现：所得衍生物对神经氨酸酶具有更好的抑制作用。

发明内容: 本发明的目的之一是，寻找一类能抑制神经氨酸酶活性的新型黄酮类衍生物。

本发明的目的之二是，提供一种制备黄酮衍生物的方法。

本发明的目的之三是，提供黄酮衍生物在医药或治疗上的用途。

本发明所提供技术方案是：

具有如下通式的新型黄酮衍生物：

其中R₁和R₄分别选自H、C1-6烷基CO如优选Ac、任选取代的杂芳基CO，其中任选取代的杂芳基CO为：

，

优选其中杂芳基上的取代