[发明专利]一种聚乙二醇及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乙二醇及其制备方法，具体为一种聚乙二醇产物中乙二醇和一缩二乙二醇总含量低的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是以环氧乙烷与水或乙二醇反应生成的齐聚物或聚合物，其结构式为H(OCH₂CH₂)_nOH，这里n代表环氧乙烷的平均加成数。

PEG最突出的特性是它具有与各种溶剂的广泛相溶性，广泛的粘度范围和吸湿性，PEG也具有良好的润滑性、热稳定性、低毒性、难挥发性。PEG对多种药物具有优良的溶解性能。在很多医药产品中被用作药物辅料。聚乙二醇是中国药典及英、美等许多国家药典收载的药用辅料，低分子量PEG可用作口服液体制剂或软胶囊的溶剂，也可用作于润滑滴眼液。较高分子量PEG可以用作药物软膏基质、栓剂、片剂赋形剂或保健用泻药主成分(张伟，刘琳婕，何仲贵；聚乙二醇在药物制剂中的应用，中国药剂学杂志，2007，5(2)，67-74.)。

为了在体内有可靠的停留时间，药用聚合物通常需要具有比较窄的分子量分布，如较低的多分散性指数(Polydispersity index，PDI)，比如PDI<1.01。而低分子量聚乙二醇的PDI通常小于1.01(Veeran Gowda Kadajji and Guru V.Betageri.Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications.Polymers2011,3,1972-2009.)。

工业上大多采用液相聚合法制备聚乙二醇，制得的聚乙二醇通常是低分子量齐聚物和高分子量聚合物的混合物。需另外采用分离法才可去除影响聚乙二醇分子量分布的低分子量齐聚物，例如可采用膜分离的方法除去部分低分子量齐聚物(EP1990/0400554A2High purity polyether polyols and process for preparing the same)。采用带有正价氮活性基团的强碱性阴离子交换树脂直接处理聚乙二醇水溶液，不仅可除去各种无机阴离子，并且对非聚乙二醇的大、中、小分子的有色物和遇热变色的有机物杂质均有吸附作用。使用溶剂分级萃取的方法也可以提纯高分子量的聚乙二醇(US 2010/0292515A1Purification method of high-molecular-weight polyethylene glycol compound)。工业色谱层析的方法也可以用于聚乙二醇的提纯(US 1998/5747639Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols)。

用乙二醇和一缩二乙二醇为起始剂来合成聚乙二醇已经是一个业界通用的方法(US2007/0179199A1Polyethylene glycol and producing of the same.)，在这一过程中，随着产物聚乙二醇分子量的增加，残留的乙二醇和一缩二乙二醇在逐步减少。但是当最终产物分子量低于400时，仍有相当量的乙二醇和一缩二乙二醇残留。另一方面，环氧乙烷或起始剂中所含的微量水分也会生成一定量的乙二醇和一缩二乙二醇。中国药典ChP2010规定聚乙二醇中乙二醇和二甘醇(又称为一缩二乙二醇)总含量不应超过0.25％(2,500ppm)(美国药典USP36要求不超过0.25％，欧洲药典EP6.0要求不超过0.4％)。当聚乙二醇用于与人体接触的领域如药物和化妆品时，常常对乙二醇和二甘醇总含量有更低的要求。

高温和减压条件下，通过通氮气鼓泡的方法可以降低聚乙二醇中乙二醇和二甘醇总含量，但是，常时间的高温影响产品聚乙二醇的质量。一般而言，药用聚乙二醇对纯度要求较高，因此需要更为严格和精细的制备纯化方法。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种聚乙二醇的制备方法，包括，以二缩三乙二醇为起始剂，与环氧乙烷进行乙氧基化反应制备所述聚乙二醇。

根据本发明的一实施方式，所述聚乙二醇的重均分子量为200～800。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应温度为110℃～160℃。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应时间为1～6小时。

根据本发明的另一实施方式，所述乙氧基化反应的反应压力为0.2～0.6MPa。