[发明专利]一种盐酸利莫那班的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种盐酸利莫那班的制备方法。

背景技术

肥胖病是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病，是慢性疾病发生的主要诱因。常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，它可以诱发与心血管疾病相关的多种代谢功能异常，会增加糖尿病、冠心病等的发病率和死亡率，盐酸利莫那班临床用于减肥，同时对戒烟，糖尿病和心血管疾病有较好的疗效。

文献报道的盐酸利莫那班的合成有五种方法：

方法一：酯为起始原料经水解、氯化亚砜酰胺化、与盐酸成盐得成品，但该方法要用到大污染的氯化亚砜，且总产率不足30%，不适合中试放大。

式1

方法二：酯与2,4-二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物，经三氟甲基磺酸酐烯醇化后，在钯存在下与对氯苯硼酸反应，水解得盐酸利莫那班重要中间体。该方法提供了一种制备盐酸利莫那班中间体的新方法，采用先环合，再引入侧链的方法合成目标化合物，但接入4-氯苯基需要使用昂贵的钯催化剂，成本过高，四步总收率38.7%。

式2

方法三：起始原料经氢氧化锂条件下水解，与草酰氯反应成酰氯后N-氨基哌啶酰胺化，成盐得盐酸利莫那班。该方法合成操作繁琐且产率较低，尤其污染大，总产率不足33%。

式3

方法四：酯与水合肼反应得到酰肼，继而在苯并三氮唑存在下与戊二醛环合成哌啶衍生物，最后经硼氢化钠还原，成盐得盐酸利莫那班。该方法在原料成本、操作条件及总产率等方面没有改善，因此工业化价值较低。

式4

方法五：该方法提出了以酯为起始原料，在强碱及双(二亚苄基丙酮)钯和联苯存在下，与2,4-二氯溴苯反应后直接水解，N-氨基哌啶酰胺化后成盐得盐酸利莫那班。或先将原料与N-氨基哌啶酰胺化后再采用相同条件与2,4-二氯溴苯反应，成盐得盐酸利莫那班，在吡唑1位引入苯基的方法需要使用昂贵的试剂，反应成本大大增加，不适合应用于工业化。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条工艺路线合理，步骤较少，操作简单，反应收率较高的盐酸利莫那班的化学合成方法。

本发明是通过以下方案实施的：

（1）酯经水解生成相应的羧酸；（2）羧酸与氨基哌啶在非极性溶剂中缩合反应得产物；（3）产物与盐酸成盐得目标产物。

本发明化学反应式如下：

本发明生产过程中产生的氯化氢等酸气直接通入碱液中，废液通入酸碱池进行中和，再流入废水处理池进行废水处理，乙腈、甲苯等溶剂可通过蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留物可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶液的回收利用也可大大降低生产成本。

本发明的有益效果：本发明盐酸利莫那班的制备方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明合成路线短；本发明所设计的路线，能够得到稳定中间体，便于提纯，易于中控；本发明所采用的合成方法操作简单，条件温和；总收率可达37.9%，适合工业化大生产，且产品质量稳定，完全符合作为原料药的要求。

具体实施方式

实施案例1：1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的制备

上步反应所得溶液中加入100ml甲醇和8.1g氢氧化钾，混合物在25℃反应1h，倾倒于60±5℃的水中，冷却至室温，静置分层，水层用少量甲苯洗涤后滴加浓盐酸至PH=1.5，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得化合物7粗品36.7g，80%醋酸重结晶得淡黄色固体(化合物7)28.1g，收率36.7%(以化合物2计)。

实施案例2：1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-N-(1-哌啶基)-1H-吡唑-3-甲酰氨盐酸盐的制备

化合物7(28.1g，75mmol)，1,1′-碳酰二咪唑(32.4g，200mmol)，加入250m1无水四氢呋喃中，室温反应6h，加入(28ml，200mmol)三乙胺和N-氨基哌啶盐酸盐(19.1g，140mmol)，60℃反应1.5h，蒸干溶剂，加入无水乙醚，水洗，干燥，过滤，滤液中通入干燥HCl气体至PH=1，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤，真空干燥得化合物134.8g，收率92.7%。