[发明专利]3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，尤其是一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法。

背景技术

吲哚及其衍生物是具有生物活性的物质，尤其是3位硫芳化的吲哚及其衍生物，具有很强的生物活性，其用途广泛，首先可以作为药物中间体，合成可以治疗比如心脏病、肥胖症、癌症、过敏症、细菌的感染等疾病的药物；其次，有些3位硫芳化的吲哚及其衍生物甚至可以直接药用，例如可以作为环氧酶抑制剂等；此外，3位硫芳化的吲哚及其衍生物在染料、农用化学品等方面也有一定的应用。

3位硫芳化的吲哚及其衍生物是吲哚及其衍生物与二硫化物或硫醇合成出来的，现有技术中主要有四大相对成熟的体系来合成3位硫芳化的吲哚及其衍生物：第一类，二硫化物作为硫源与吲哚及其衍生物反应；第二种，硫酚作为硫源；第三种，N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺作为硫源；第四种，芳基磺酰氯作为硫源。

1988年，Joseph G.Atkinson等人就对吲哚及其衍生物同二芳基二硫化物的反应进行了研究，该反应中不使用任何过渡金属只加入NaH即可，对反应机理进行了初步的探讨，认为由于芳基硫阴离子具有很好的基团离去能力才使得3位硫芳化吲哚得以合成。

2004年，Yasunari Maeda等发现，在钒催化下吲哚与硫醇反应得到3位硫芳化的产物，反应需要O₂氛围，用N₂保护无任何产物生成，加入自由基抑制剂BHT产率有明显提高。故提出的反应机理认为，O₂参与催化循环过程为必须物，由于反应过程中硫醇会优先形成二硫化物而加入BHT能有效抑制这一过程，从而使硫醇与吲哚反应，故能在很大程度上提高反应收率。

2006年，Matthew Tudge等人，用N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺与吲哚及其衍生物反应，在卤素离子的催化下，得到了一系列3位硫芳化的相应产物。由于反应中加入了MgBr₂，故起初探讨机理时认为，金属离子与酰亚胺的羰基配位削弱了N-S键并增强了S的亲电性而易于与吲哚反应。但进一步的实验证明，金属盐并不能有效催化反应，而是卤素离子在起作用，在它的催化下N-芳硫化的邻苯二甲酰亚胺的N-S键断裂并与之形成磺酰氯，磺酰氯再同吲哚反应，脱掉卤素离子的同时得到目标产物。故从机理来看，磺酰氯的形成是最关键的。

1980，Morton Raban等人用磺酰氯和吲哚反应值得了3位硫烃化的吲哚收率达到50％以上。

对于以上的反应方法，虽然能得到相当量的3位硫芳化吲哚及其衍生物，但仍存在很多不足，例如这些反应大多需要使用贵金属或过渡金属，例如Pd、Cu、Ni、Co等，在金属的催化下反应才得以完成；经常使用DMF、DMSO、乙腈、苯、甲苯等有毒溶剂；有些反应还需要气体保护。首先，金属的使用不仅会对环境造成很大的污染，使反应的后处理更为复杂，也增大了反应成本；其次，有毒溶剂易挥发，它的使用不仅对环境也对人造成很大的健康威胁；反应气体保护，条件较苛刻，不易于生产规模的扩大化。以上这些问题导致反应难以实现规模化，很难在实际生产中得以应用，无法将科技转化成经济利益，这就在很大程度上降低了科学研究的意义。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，该合成方法具有反应条件简单，成本低，易于大规模扩大化生产且对环境友好污染少的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法，其特征在于：以式I所示的5-溴吲哚与式II所示的4，4′-二氯二苯二硫醚为原料，将原料溶于醇类-水混合溶剂中，在强碱存在条件下，在80～140℃、5～15个压力条件下反应30～60小时，得到式III粗产物，该化学反应式如下所示：

所述4，4′-二氯二苯二硫醚与5-溴吲哚的物质的量比为1∶0.25～4，所述5-溴吲哚与强碱的物质的量比为1∶0.2～1，醇类与水的体积比为1∶0.5～5，混合溶剂的体积用量与4，4′-二氯二苯二硫醚的质量之比为50～100mL/g。

作为本发明的进一步设置，所述强碱为四正丁基氢氧化氨、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

作为本发明的进一步设置，所述5-溴吲哚与四正丁基氢氧化氨的物质的量比为1∶0.4～0.8。