[发明专利]一种吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其抗肿瘤用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种抗肿瘤药物吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其用途。

背景技术

随着人类寿命的延长，癌症跃升为近年的主要死亡原因。《2012中国肿瘤登记年报》显示，中国每年新发癌症病例约350万，因癌症死亡的人数约250万。全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。癌症已成为我国人口死亡的首要原因

关于癌症的治疗，科学家们展开了大量的研究工作。新的抗癌药品不断发现。目前已有20余种肿瘤的治愈率达到30％以上。而药物作用机理的亚细胞水平及分子水平的研究，大大开拓了抗癌药物在应用方面的研究。细胞动力学、药物作用动力学及免疫学方面研究的快速发展，也使得药物的筛选、剂量的调整、给药途径的确定日趋完善。现已联合用药、大剂量间歇用药、辅助化疗以及配合中药的治疗，使恶性肿瘤治疗取得很好的疗效。当今，对恶性肿瘤治疗以手术、放射治疗、化学药物治疗、中医中药的治疗及免疫治疗等手段为主。对抗癌药物的选择、毒性作用及抗药性等方面起着影响其疗效，因为抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织的细胞有杀伤，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞及胃肠道细胞，这样一来限制抗癌药的剂量，并且使患者免疫功能降低，甚至患者难以忍受胃肠反应，而被迫中断治疗，使治疗失败。抗癌药物能杀伤癌细胞，但由于其细胞毒性，所以要找到一种既能治疗癌症同时又不对人体造成伤害或者伤害较小的药物一直是科学家们奋斗的目标。最近，作为瞬时受体电位通道亚族组成之一的TRPC6蛋白与胞内钙浓度的改变、肿瘤的发生发展、肿瘤细胞周期改变的相关研究有了新的进展，有望成为肿瘤治疗新的靶点。

瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)是普遍存在于细胞膜上的一种非选择性的阳离子通道蛋白家族，具有介导感觉传导、参与细胞信号转导及调节发育等重要作用，是目前离子通道领域研究的热点之一。TRP通道蛋白是一个庞大的家族，广泛表达于多种生物、组织及细胞中。仅就哺乳动物TRP通道而言，这个家族就包括7个相互关联的亚家族：TRPC、TRPV、TRPM、TRPN、TRPA、TRPP和TRPML，其中每一个亚家族又包括众多家族成员。TRP离子通道以往的研究工作多局限于神经系统，近年研究发现，TRP通道不仅在机体中参与细胞信号转导、介导伤害性感受等方面发挥着重要的功能，而且在肿瘤的发生、发展中也起着重要的作用。该家族对细胞起着稳定和调控作用，其表达升高有利于恶性肿瘤的生长。

TRPC即传统型TRP通道，它是第一个被研究分离出的TRP通道蛋白。TRPC共7个亚型，TRPC(1～7)，其中TRPC3和TRPC6在结构和功能上非常接近，氨基酸一致程度高达70％-80％，在药理学性质和信号调节功能方面也比较相似，在TRPC亚家族中比较有代表性，也是目前国际研究中很受关注的2个亚型。而TRPC6被认为是选择性最强的通道蛋白。人TRPC6定位于染色体11q212q22,共132287个碱基(基因库：NC000011)，含13个外显子。TRPC6的转录产物mRNA含4564个碱基，其中第1－427位为5’未翻译区，第428-3223位为编码区，第3224-4564位为3’未翻译区(基因库：NM004621)。TRPC6可特异性的被磷脂酶C(PLC)激活，通过G-蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号传导通路使配体与膜受体结合，激活磷脂酶C生成1,4,5-三磷酸肌醇，后者与受体结合促使内质网释放Ca²⁺.TRPC6是一种非选择性的阳离子通，钙离子可以通过，在多组织中都有表达。它能直接被第二信使甘油二酯酶激活，通过特定的酪氨酸/丝氨酸磷酸化调节改变胞内钙流。细胞内游离Ca²⁺升高，激活一些蛋白磷酸酶，使底物蛋白磷酸化，将外界信号级联放大，进入核内，影响DNA复制，导致细胞恶变及肿瘤细胞的增殖分化。细胞内Ca²⁺直接参与调控肿瘤的生长，侵袭，转移和分化。所以，TRPC6抑制剂有望成为治疗癌症的新药物。但是关于TRPC6抑制剂的报道甚少。