[发明专利]一种卡非佐米中间体及其制备方法，以及一种卡非佐米的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及一种卡非佐米中间体及其制备方法，以及一种卡非佐米的制备方法。

背景技术

卡非佐米(Carfilzomib)，化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，商品名为Kyprolis，分子式为C40H57N5O7，具有式(I)所示结构：

近三十年来，世界癌症发病率以年均3％～5％的速度递增，癌症已成为人类第一位死因。如何有效预防和治疗癌症一直是医学研究的重点课题。其中，多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但生存率仍较低，主要原因之一是复发。

2012年7月20日，美国食品与药物管理局(FDA)批准了ONYXPHARMSINC公司产品卡非佐米(carfilzomib)注射用冻干粉针剂的上市，Carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物，包括硼替佐米和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者。Carfilzomib的获批，为那些经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了一种治疗选择。

Carfilzomib药物的临床试验中，共有266名患者接受了试验，研究人员表示，患者在接受该药物的治疗之后，其中有23％的患者体内肿瘤状况得到改善。在临床试验中，患者最常见的不良现象是疲劳，血液细胞数以及血小板较少，呼吸短促，腹泻以及发烧，严重的话则会有心力衰竭的症状。据Onyx制药公司称，与目前的血癌治疗药物相比，Carfilzomib的优势在于可以降低神经损害。Carfilzomib通过选择性的抑制细胞内的一种蛋白复合物发挥作用，从而使癌症细胞更易死亡。Onyx制药公司公布的Ⅱ期临床研究资料显示，对其他治疗无效果的患者，服用Carfilzomib后有24％至少有一定疗效。

Carfilzomib被美国咨询公司Fiercebiotech评选为10种最具潜力的晚期癌症药物之一。分析人士称，到2016年，carfilzomib的年销售额将达到6.84亿美元。

目前，关于卡非佐米的合成方法报道较少。专利US20050245435中，卡非佐米合成步骤如下：N-Boc亮氨酸和苯丙氨酸苄酯缩合反应，然后在三氟乙酸作用下脱保护得到其三氟乙酸盐，之后在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三氮唑的催化下与氨基酸缩合生成二肽胺，所得二肽胺脱保护后与氯乙酰氯、碘化钠、吗啉反应，再通入氢气，在钯碳催化下还原得到化合物，所得化合物与侧链缩合即得卡非佐米粗品。这种方法能最终合成卡非佐米，但应用于大规模生产时仍存在一些问题，如采用碘化钠氯取代反应收率不高，不仅消耗较多的起始原料，而且导致最终产品的收率较低；而且，此合成方法中反应类型较多，反应条件复杂多样，可控性差，不适用于大规模工业生产。

因此，对卡非佐米的合成方法进行研究，为卡非佐米的合成提供不同的可能性，研发适用于工业化生产的卡非佐米合成方法具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种卡非佐米中间体及其制备方法，以及一种卡非佐米的制备方法，具有较高的收率。

本发明提供了一种卡非佐米中间体，具有式(XIII)所示结构：

本发明还提供了一种卡非佐米中间体的制备方法，包括：

在缩合剂和有机碱的作用下，式(XI)所示化合物，与式(XII)所示化合物，或者与式(XII)所示化合物的盐进行缩合反应，得到式(XIII)所示化合物；

优选的，所述式(XI)所示化合物、式(XII)所示化合物、有机碱和缩合剂的摩尔比为1:(1.05～2.5):(1.1～20):(1.1～10)。