[发明专利]一种(S;S)-2;8-二氮杂二环[4;3;0]壬烷的制备方法

说明书

本发明公开了一种(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，属于莫西沙星中间体的制备方法。本工艺主路线共八步，如图所示，将拆分放在工艺前端，在工艺的第三步将酯进行拆分得到手性中间体，后面通过简单的化学反应制备出(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供了一种有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

技术领域：

本发明属于莫西沙星中间体的制备方法，具体涉及的是(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法。

技术背景:

莫西沙星是一种新型的喹诺酮类药物，具有光谱的抗菌活性，尤其对金色链霉菌、肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效，其活性等于或高于目前使用的同类药物如氧氟沙星、左氧氟沙星等。具有这样高的活性因为莫西沙星化学结构与其他氟喹诺酮类品种有明显不同。(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是莫西沙星7位侧链，是合成莫西沙星的关键中间体，其价格昂贵，是构成莫西沙星成本的主要部分。现在国内企业生产莫西沙星手性侧链的规模不大，主要是莫西沙星的专利未到期所致。由于莫西侧链是有手性的结构，原有工艺路线在生产后期要进行拆分来得到SS构型的产物，近一半的RR构型因为无法转化便被废弃掉，导致其价格昂贵。据调研，目前莫西沙星侧链的合成一般采用2，3-二甲酸吡啶为起始原料，经过酯化、还原、氢化和拆分等反应制得莫西沙星手性侧链，该路线的主要问题是收率低、原料成本高，而且环保性差。

综合国内外的文献报道，已有多种(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的合成工艺路线。

目前大多数文献报道的侧链的合成方法都是以吡啶-2，3-二甲酸为原料，在醋酸酐中回流脱水，得到喹啉酸酐，然后再加入苄胺反应，用醋酸酐脱水环和得到N-苄基-吡啶-2，3-二甲酰亚胺。用贵金属催化剂Pd/C或Ru/C加氢还原吡啶环后，得到8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。使用还原剂LiAlH4或红铝还原羰基，得到8-苄基-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中使用L-酒石酸经手性拆分，得到(S,S)-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，再使用Pd/C催化剂脱水脱去苄基，最后得到(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。反应方程式如下：

此路线的原料易得，各步反应收率尚可，总收率40％；该路线中用到一些试剂比较昂贵且存在一定的安全隐患；拆分放在整个工艺的后期，中间体使用效率低且在拆分的过程中，近一半的异构体无法使用，造成成本的增加。

W.J.Kim等以吡啶-2，3-二甲酸为起始原料，在吡啶-2，3-二甲酸的甲醇溶液中通入氯化氢气体回流得到吡啶-2，3-二甲酸甲酯。再用LiAlH4的乙二醇二乙醚溶液在室温还原得到2，3-二羟甲基吡啶，经氯化亚砜氯化后得到2，3-二氯甲基吡啶，将其与对甲苯磺酰胺环合，再经Pd/C催化加氢、手性拆分、氢溴酸脱保护基，最后制得(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。反应方程式如下：