[发明专利]一种高纯度莫西克汀的膜分离制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度莫西克汀的膜分离制备方法。

背景技术

莫西克汀(INN：Moxidectin)是一种大环内酯类的农用抗生素，主要用于治疗牛羊等动物体内的寄生虫病，可通过链霉菌发酵产生尼莫克汀(INN：Nemadectin)，再通过化学反应得到，尼莫克汀和莫西克汀的结构式如式(1)。

美国专利US4916154A公开了一种制备莫西克汀的方法，即将链霉菌发酵后产生的发酵液经过固液分离，浸取后得到的尼莫克汀溶液通过萃取，硅胶柱层析，凝胶层析得到纯度90％以上(HPLC)的尼莫克汀，将提纯的尼莫克汀通过上保护、氧化、脱保护和肟化反应得到莫西克汀，在经过硅胶柱层析得到，但该方法工艺复杂，需要操作及控制都繁琐的硅胶凝胶层析，该层析溶剂用量较大，对进入硅胶柱的上柱物无水要求高，反复使用性低，致使该层析收率降低，成本较高。申请号为200810126358.3的中国专利公开了一种用大孔吸附树脂柱分离的方式代替硅胶凝胶层析方式，但是树脂吸附分离的方法仍旧需要使用大量有机溶剂，同时还需要对大量的有机溶剂再处理，程序复杂、投资成本和生产成本较高。上述两种方法，提纯后的料液需要真空脱除有机溶剂，能耗高，产物收率低。

发明内容

为克服现在技术存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种高纯度莫西克汀的膜分离制备方法，该方法由于使用了膜分离技术，代替硅胶层析和大孔树脂吸附分离，该方法简便易行、能耗低、提高产品纯度、质量和收率、同时降低了生产成本和投资成本。

为实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种高纯度莫西克汀的膜分离制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将预提纯的尼莫克汀溶液依次经微滤膜和超滤膜过滤，去除尼莫克汀溶液中糖类、蛋白质及大部分脂溶性杂质；过滤后的尼莫克汀溶液浓度为50～60wt.％；该步骤中，所用微滤膜为非离子交换、非极性膜，且选择1-2万截留分子量的中空纤维微滤膜(是指所用微滤膜应选择1-2万截留分子量的中空纤维微滤膜，同时该微滤膜既不能是离子交换膜，也不能是极性膜)；或者，所述微滤膜为非离子交换膜，且选择1500-3000截留分子量的卷式微滤膜(是指所用微滤膜应选择1500-3000截留分子量的卷式微滤膜，同时该微滤膜为非离子交换膜)；所述超滤膜为非离子交换、非极性膜，且选择2000-20000截留分子量的中空纤维或者卷式超滤膜(是指所用超滤膜应选择2000-20000截留分子量的中空纤维或者卷式超滤膜，同时该超滤膜既不能是离子交换膜，也不能是极性膜)。

(2)采用纳滤膜将经步骤(1)过滤后的尼莫克汀溶液进行浓缩，得尼莫克汀浓缩液；该步骤中，所述纳滤膜为非离子交换膜，且为200截留分子量的卷式纳滤膜。

(3)将步骤(2)所得尼莫克汀浓缩液通过二氯甲烷萃取，萃取后通过减压蒸馏浓缩除去二氯甲烷溶剂，得尼莫克汀浓缩物；

(4)将所述尼莫克汀浓缩物依次通过上保护反应、氧化反应和肟化反应后结晶，再经过去保护反应得到莫西克汀粗品；

(5)将所述莫西克汀粗品加入到极性有机溶剂和水的混合溶剂中，配制成莫西克汀粗品的溶液，然后将莫西克汀粗品的溶液经过超滤膜过滤(其目的是将步骤(4)中反应副产物除去)，得到莫西克汀纯品溶液；该步骤中，所用超滤膜为非离子交换、非极性膜，且为600-800截留分子量的卷式超滤膜。

(6)将所述莫西克汀纯品溶液用纳滤膜浓缩，浓缩后溶液浓度为20～40wt.％；该步骤中，所用纳滤膜为非离子交换、非极性膜，且为200-500截留分子量的卷式纳滤膜。

(7)将经步骤(6)浓缩后的莫西克汀纯品溶液通过直接干燥即得到所述高纯度莫西克汀，或者将经步骤(6)浓缩后的莫西克汀纯品溶液采用浓缩结晶技术从溶液中分离出所述高纯度莫西克汀。

上述步骤(1)中所述预提纯的尼莫克汀溶液是指将链霉菌发酵后产生的发酵液依次经过固液分离和浸取后得到的尼莫克汀溶液。

上述步骤(1)、(2)和(6)中，对含有莫西克汀的溶液采用微滤膜、超滤膜和纳滤膜进行过滤或浓缩前，先在含有莫西克汀的溶液中加入极性有机溶剂和水的混合溶剂，配成莫西克汀的极性有机溶液，然后再对其进行过滤或浓缩；所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯；所述混合溶剂中，极性有机溶剂含量为45～75vol.％，优选为40-60vol.％；所述莫西克汀的极性有机溶液中，莫西克汀含量为0.1～20wt.％，。