[发明专利]一种西他沙星化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及西他沙星水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种西他沙星水合物组合物治疗细菌感染类药物中的应用。

背景技术

西他沙星（sitafloxacin）是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌药物，临床用其3/2水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。

西他沙星的中文别名：7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

结构式如下：

西他沙星化合物具有三个手性碳原子，其具有1个对映异构体和6个非对映异构体，确定其药用的化合物的绝对构型对于保证用药安全具有重要意义。现有技术中公开了西他沙星的多晶型，例如CN103539776A公开了西他沙星的3/2水合物的绝对构型。

在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的西他沙星杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的西他沙星，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种西他沙星化合物晶体。

本发明的另一个目的，公开了西他沙星化合物晶体的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了西他沙星的药物组合物。

本发明还公开了西他沙星的化合物晶体在制造治疗细菌感染类药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种西他沙星化合物，该西他沙星化合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了西他沙星化合物晶体的制备方法，

文献报道，西他沙星有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同;杂质的数量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的西他沙星晶体的质量关系，通过将西他沙星在乙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明西他沙星化合物晶体的制备方法。令人惊奇地，该西他沙星化合物晶体具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好。

该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可以教导得出。实验过的部分溶剂有，水；甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，丙二醇等；丙酮等酮类试剂；乙醚和二异丙醚等醚类试剂；酯类，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氢呋喃,DMF等等。使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可以是两种，三种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种溶剂的比例不同。

具体包括下列步骤：西他沙星加入5-7倍（重量—体积比）乙醇—乙酸—水=4-6：0.5-1：1-2的混合液中，加热至40℃-45℃，趁热过滤，滤液30℃-35℃保温3-4小时，10℃-15℃，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述西他沙星化合物晶体。

所用西他沙星，根据现有文献提供的方法合成，合成的西他沙星的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含西他沙星化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的西他沙星的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～50％（重量）。

本发明还提供了西他沙星化合物晶体在制造治疗细菌感染类药物中的应用。

稳定性试验