[发明专利]R-1-苯乙醇酯的合成及其应用

说明书

技术领域

 本发明涉及一种光学纯手性酯的制备方法，尤其涉及光学纯R-1-苯乙醇酯的动态动力学拆分制备方法及其应用。

背景技术

R-1-苯乙醇酯具有特定官能团,是合成手性药物、手性农用化学品以及香料等物质的重要中间体。目前报道的R-1-苯乙醇酯主要是通过生物拆分消旋体醇而得到，生物拆分法又可分为动力学拆分和动态动力学拆分。一般动力学拆分的理论产率只有50％,而动态动力学拆分的方法可以在理论上以100％的产率得到光学纯的手性醇化合物，但是现报道的动态动力学的拆分制备R-1-苯乙醇酯的反应一般要用到铑，钌等贵金属催化剂作为动态动力学拆分过程中的消旋催化剂。极大的提高了反应的成本，对工艺实现工业话生产具有极大的限制。

发明内容

本发明在动态动力学拆分制备R-1-苯乙醇酯的过程中，采用对氯苯酚酯作为酰基供体，酸性树脂作为消旋催化剂，既克服了产品收率低的问题，又保证了催化剂的廉价易得，易于实现工业化生产。

具体操作步骤如下：

1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有机酸，对氯苯酚，DCC，DMAP，常温搅拌反应，点板检测反应结束后，过滤、浓缩、过柱得纯对氯苯酚酯作为酰基供体待用。2）在甲苯溶剂中，按1:1-1.5的比例加入1-苯乙醇和纯化后的对氯苯酚酯，再按1-苯乙醇质量分数5%-20%的比例加入脂肪酶Novzym435和处理后的酸性树脂。将体系放到35-70℃的摇床中进行反应。反应一定时间后，可以检测1-苯乙醇完全消失，完全转化为R-1-苯乙醇酯，且产品的光学纯度大于99%。反应后的产物进行过滤、浓缩、过柱层析可得纯R-1-苯乙醇酯。3）步骤2中所得纯R-1-苯乙醇酯加入到10倍体积的醇和LiOH（浓度为1mol/L）混合溶液中进行水解，醇与LiOH的体积比为1:1。加热回流一定时间后，可以检测R-1-苯乙醇酯完全消失，转化为R-1-苯乙醇。最终体系用二氯甲烷进行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，进行干燥、浓缩后，得R-1-苯乙醇。4）步骤2中所得纯R-1-苯乙醇酯与手性胺按1-1.2：1的比例加入到以甲苯为溶剂的高压釜中，再按手性胺质量分数2%-20%的比例加入脂肪酶和Pd/C，排除空气后，通入氢气，保持压力0.1-2MPa进行反应。反应12-24小时后，手性胺可以完全转化为R构型的酰胺，且使用R-1-苯乙醇酯作为酰基供体，可以保证在转化率为100%的情况下，产品R构型酰胺的ee值>99%。

使用本发明制备R-1-苯乙醇酯不仅条件温和、环境友好、选择性较高，而且所用的消旋催化剂廉价易得，这使得本工艺在工业生产中具有极高的应用价值。工艺所得产品R-1-苯乙醇酯不仅可以用来生产R-1-苯乙醇，也可用于手性胺的动态动力学拆分，所得产品也具备收率好、光学纯度高的特点。

具体实施方法

1）酰基供体对氯苯酚酯的制备

在1000ml的圆底烧瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)对氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室温下搅拌10小时，点板检测对氯苯酚消失，则反应结束。溶液进行过滤、浓缩，然后过柱即可得到纯对氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。

其他对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制备。

2）动态动力学拆分制备R-1-苯乙醇酯

在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入61g(0.5mol)1-苯乙醇，93.5g(1.1mol)对氯苯酚乙酸酯，3g Novozym 435，6g酸性树脂CD550。加入完毕，三角烧瓶密封放入45度恒温摇床中进行反应。12小时后，反应结束，1-苯乙醇完全转化为R-1-苯乙醇乙酸酯，检测其ee值为99.7%。结束后，将溶液过滤、浓缩、过柱即可得纯R-1-苯乙醇乙酸酯77.2g，收率94.1%。

其他以对氯苯酚丙酸酯，对氯苯酚正丁酸酯，对氯苯酚正戊酸酯等为酰基供体制备R-1-苯乙醇酯可依此例进行。

3）R-1-苯乙醇酯水解制备R-1-苯乙醇