[发明专利]整合素阻断剂多肽及其在制备治疗新生血管性眼病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，更具体地说，涉及整合素阻断剂多肽及其在制备治疗新生血管性眼病药物中的应用，整合素阻断剂多肽包括两种多肽。

背景技术

新生血管的生成，在正常生理条件下受到高度调节，在生殖、胚胎发育、组织修复和创伤愈合中是必不可少的过程。

血管生成是响应于多种前血管生成刺激物而发生的，所述的刺激物有很多，例如生长因子、细胞因子和其它生理学分子以及其它因素例如缺氧和低pH。新血管发育的血管生成的级联需要多种分子的协作，这种作用调节必要的细胞过程，例如细胞外基质(ECM)重塑、侵袭、迁移、增殖、分化和小管形成等。前血管分子例如VEGF、PDGF以及其它分子通过刺激它们的细胞表面受体来活化内皮细胞。这些被活化的细胞经过细胞增殖过程，来提高细胞粘附分子的表达，增加蛋白水解酶的分泌，增加细胞迁移和侵袭。许多不同的分子参与了促进增殖和侵袭过程，包括用于粘附的整联蛋白、选择蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成员以及蛋白水解酶类。最终，衍生子细胞表面受体生化信号的复杂级联与细胞外基质组分和可溶性因子相互作用，导致腔管形成并且分化成成熟的血管。

但是，血管生成在多种病理条件下也会发生，所述病理条件包括：肿瘤生长和转移；炎性障碍，例如类风湿性关节炎、银屑病、骨关节炎、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠类以及其它炎性障碍；眼部新血管生成，如早产儿视网膜病变、局部缺血性视网膜病变、视网膜静脉或动脉闭塞、糖尿病性视网膜病变、脉络膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜新生血管形成、新生血管性青光眼或角膜移植以及多种其它眼病中的新血管生成。

目前眼部新生血管形成的机制主要有两种：(1)生长因子与眼部新生血管形成，主要包括VEGF、bFGF、TGF-β等。血管内皮细胞沐浴在血管形成促进因子和抑制因子中，这些内源性血管形成促进因子和抑制因子在正常情况下处于复杂而精细的平衡状态，使得眼部的血管处于非增殖的静止状态，一旦这种平衡被打破就会导致眼部新生血管性疾病的产生；(2)细胞外基质与眼部新生血管形成：在血管形成过程中，血管内皮细胞必须穿过细胞外基质而迁移，这一过程严格由细胞表面粘附分子整合素家族来控制。在眼部血管形成中重要的两个黏附分子是整合素αvβ₃和αvβ₅。在来源于老年黄斑变性的活动性新生血管膜中，只有αvβ₃的表达，而来源于糖尿病性视网膜病变的新生血管膜中αvβ₃和αvβ₅均有表达。整合素αvβ₃控制了血管内皮细胞的很多功能，它能促进血管内皮细胞生长和增殖，而其拮抗剂能促使血管内皮细胞凋亡。αvβ₃还能降低细胞内P53的活性，从而促进血管形成。增殖性的血管内皮细胞比静止性的血管内皮细胞αvβ₃整合素表达增加。细胞因子bFGF可能是通过调节整合素粘连受体，特别是αvβ₃的活性而提高人血管内皮细胞的黏附能力。抗整合素αvβ₃抗体能抑制由bFGF刺激形成的鼠角膜新生血管模型，而对VEGF刺激的血管形成没有影响。VEGF启动的血管生成依赖于αvβ₅通路，可被抗αvβ₅整合素的单克隆抗体所抑制。在血管内皮细胞向血管形成刺激物方向迁移、增殖过程中，内皮细胞周围的细胞外基质必须有选择性地降解，控制这一活动的酶就是基质金属蛋白酶家族(MMPs)。这些酶可以单独或同其他酶一起降解细胞外基质的大部分成分，而这些酶的内源性抑制剂可以阻止细胞外基质的过度降解。因此，造成新生血管性眼病的机制错综复杂，同时不同细胞因子、不同的整合素导致的新生血管的变化不同，因此针对与血管新生有关的靶点及细胞因子设计药物是目前眼病研究的一个重要的发展方向。