[发明专利]多西环素的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及多西环素的应用。

背景技术

多西环素“Doxycycline”(别名脱氧土霉素，也称为强力霉素)，属于四环素类抗生素，是众所周知且应用广泛的抗生素。四环素类药物主要作用于细菌核蛋白体30S亚基，干扰氨基酸tRNA与30S亚基上的作用位点结合，阻断氨基酰tRNA与核糖体-mRNA复合体结合，抑制蛋白质合成，同时也可以改变细胞膜的通透性，使胞内重要物质核苷酸等外露，抑制DNA合成，从而达到抑菌的作用。多西环素是四环素类药物中药效较强且应用较广的一种类型(Adimora AA.,2002；Kovacova E,et al.,2002)。多西环素目前在临床上主要用于治疗上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等症状。

肝纤维化在临床上表现为乏力、食欲减退、肝肿大、黄疸，严重的肝纤维化可导致肝硬化、肝衰竭，最终导致死亡。肝纤维化的特征是肝小叶内出现桥接坏死甚至多小叶坏死，肝小叶内成纤维细胞增生，取代了坏死肝细胞的位置，肝细胞受到有害物质刺激引起肝细胞死亡，处于肝血窦的毛细血管壁周围的成纤维细胞就会逐渐的迁移到坏死肝细胞坏死造成空缺的位置，当大量没有肝脏解毒功能的纤维细胞代替坏死的肝细胞原来的位置，填补因为肝细胞坏死造成的肝部空缺，就会造成肝肺纤维化。纤维细胞不能代替肝细胞进行解毒等功能，造成有害物质在肝部不能及时代谢，进而会对肝细胞造成损伤，形成一个恶性循环。

到目前为止，多西环素在肝纤维化中的应用尚无明确报道。由肝纤维化导致的肝病是高发性疾病，由于肝纤维化是由持续性的肝损伤导致的，因此一旦发生肝纤维化，难以治愈，则会对人类健康造成的很大的危害。

肝纤维化病理机制的研究表明，细胞因子在肝纤维化形成中起重要作用，细胞因子通过与其靶细胞相应受体的相互作用启动肝纤维化信号转导通路，调控肝纤维化相关的基因表达。与肝纤维化有关的细胞因子有转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGF-1)、白细胞介素(interleukin，IL)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等。由于肝纤维化的特征是肝小叶内出现桥接坏死甚至多小叶坏死，肝小叶内成纤维细胞增生，取代了坏死肝细胞的位置，因此抑制成纤维细胞生长是研制抗纤维化药物的重要环节。

慢性肝炎患者(包括乙、丙、丁型)几乎都有肝纤维化现象，而纤维化是造成肝功能异常和影响肝病预后的重要因素，也是慢性肝炎发展至肝硬化和门脉高压的必经阶段。如果能阻止或逆转肝纤维化，则会使大多数慢性肝炎得到控制，从而能预防和减少肝硬化的发生。肝纤维化的治疗目前并没有特效药物。临床上主要采用抗炎药、抗纤维化药物、抗病毒药物、肝移植等措施进行治疗，常用的药物包括秋水仙碱、汉防己甲素、复方丹参制剂、干扰素、核苷类药物等。目前我国已有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)这4种核苷类药物被批准用于抗乙肝病毒的治疗。但是，核苷类药物以及其他用于治疗肝纤维化的药只有长期治疗才可能实现持久应答,并且容易出现耐药性。临床上有些用于治疗肝纤维化的药物的药效还存在不同程度上的争议。肝纤维化疾病维护严重、病死率高、临床治疗措施匮乏，因此在深入了解其发病机制的基础上开发新型的治疗肝纤维化的药物迫在眉睫。

发明内容

针对现有技术中治疗肝纤维化药物的抑制肝纤维化活性较低的缺陷，本发明的目的在于提供一种多西环素在制备治疗肝纤维化的药物中的应用。

为了达成上述目的，本发明提供了多西环素在制备治疗肝纤维化的药物中的应用，其中，所述多西环素的分子结构式为：

在上述应用中，所述治疗肝纤维化的药物中的应用包括：所述多西环素在制备抑制肝脏内成纤维细胞的过度增殖和迁移、逆转及抑制机体的肝纤维化水平、改善肝脏供血和促进肝细胞的再生以及抑制肝脏的炎症反应的药物中的应用。