[发明专利]一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于维生素D₃活性代谢产物类似物他卡西醇的合成领域，具体涉及一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法。

背景技术

他卡西醇(Tacalcitol,4)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为(+)-(5Z,7E,24R)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,24-三醇，化学式C₂₇H₄₄O₃，CAS登录号57333-96-7；是一种治疗银屑病(牛皮癣)的药物。于1993年由日本的帝人制药株式会社(Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病(牛皮癣)的主要外敷药物。

文献1(MorisakiM,KoizumiN,IkekawaN,etal.SynthesisofactiveformsofvitaminD.PartIX.Synthesisof1α,24-dihydroxycholecalciferol.[J].JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1.1975,(14):1421-1424)报道以甾醇为原料合成他卡西醇，该合成路线最后一步开环反应的产率仅有12％，整条路线最后得到他卡西醇的总产率不到1％。

文献2(OkamotoM,FujiiT,TanakaT.Thefirstconvergentsynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD₃viadiastereoselectiveisopropylationandalkylativeenynecyclization.[J].Tetrahedron.1995,51(19):5543-5556)；文献3(FallY,TorneiroM,CastedoL,etal.Anefficientstereoselectivesynthesisof1α,24(R)-dihydroxyvitaminD₃bythedienyneroute.[J].Tetrahedron.1997,53(13):4703-4714)通过C/D环和A环片段的偶联来合成他卡西醇，上述文献报道的两个片段的合成步骤都很长，其碎片A环和C/D环都是经过多步反应得到的，其最终产物的合成步骤最短也有二十四步之多，这样势必会花费很大的人力和物力以及设备成本。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的他卡西醇的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：

本课题组(WeiGuo,ZhijieFang,HongliangLiandYananLiu.Synthesisof24(28)-methyle-ne-1α-hydroxyvitaminD3,anovelvitaminD₃analogue,Journalofchemicalresearch,2014,38,231-235)报道了重要中间体化合物1的合成(以维生素D₂为原料经十步反应合成)。这里我们报道最后三步的合成路线及方法。开始时我们用硼氢化钠还原化合物1得到手性醇化合物2和它的24(S)异构体的混合物，该混合物经Pre-HPLC分离后产率只有50％左右；于是用手性试剂对化合物1进行不对称催化还原，将MeCBS，BH₃-THF体系应用到维生素D类化合物的不对称催化还原之中使该步的产率提高到了71％，然后再将化合物2光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡西醇。在缩短合成路线的同时，提高了他卡西醇的产率，进一步降低了合成成本。

本发明涉及一种他卡西醇的制备方法，所述方法包括：

第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2；

第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3；

第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4；

所述化合物1为：