[发明专利]一种阿哌沙班及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿哌沙班的合成方法，其特征在于，所述阿哌沙班的结构式如结构式式(1)所示，由化合物(8)在碱性条件下与双氧水发生水解反应得到：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由化合物(8)合成阿哌沙班的反应中：所用的碱为无机碱，选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；

所用的溶剂选自C1～C4的低级醇类质子性溶剂和非质子溶剂中的一种或多种；

所述双氧水中H₂O₂的浓度为5％～60％；

化合物(8)、碱和双氧水中H₂O₂的摩尔比为1：(0.1～2.0)：(1.0～10.0)，反应温度为0～80℃。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述C1～C4的低级醇类质子性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇，所述非质子性溶剂包括丙酮、二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物(8)按照下面方案制备而成：

其中，

化合物(9)与化合物(10)在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物(11)；

化合物(11)经硝基还原反应得到化合物(12)；

化合物(12)与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物(13)；

化合物(13)在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物(8)。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，由化合物(9)与化合物(10)合成化合物(11)的反应中：所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种或多种，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，所述有机酸的钠盐包括甲酸钠、乙酸钠、特戊酸钠和苯甲酸钠；所用的反应溶剂选用甲苯、乙腈、二氧六环、DMF、乙二醇二甲醚中的一种或多种；反应温度为50～100℃；

由化合物(11)合成化合物(12)的反应中采用非催化加氢还原体系或催化加氢还原体系：其中，非催化加氢还原体系采用铁粉/盐酸、或硫化钠还原剂，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；催化加氢还原体系中使用的催化剂为雷尼镍、钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳或铑/碳，氢气的压力范围在0.1～1.0mPa，催化剂的用量为0.1％～10％w/w，反应温度为20～60℃，所用的反应溶剂选用C1～C4的低级醇类溶剂中的一种或多种；

由化合物(12)合成化合物(13)的反应中：所用的缚酸剂选自有机碱、无机碱中的一种或多种，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；所用的反应溶剂选用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；反应温度为-5～30℃，5-卤代戊酰氯中的卤素为氯、溴或碘；

由化合物(13)合成化合物(8)的反应中：所用的缚酸剂选自无机强碱中的一种或多种，所述无机强碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠，所用的反应溶剂选用乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种；反应温度为50～120℃。

6.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述阿哌沙班中间体为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-腈，如结构式(8)所示，按照下述方案制备而成：

化合物(9)与化合物(10)在缚酸剂存在下发生1,3-偶极环加成环合得到化合物(11)；

化合物(11)经硝基还原反应得到化合物(12)；

化合物(12)与5-卤代戊酰氯在缚酸剂存在下经酰胺化反应得到化合物(13)；

化合物(13)在缚酸剂存在下分子内发生N-烷基化关环得到化合物(8)。