[发明专利]苯醌衍生物E3330联合化疗剂用于治疗癌症和血管生成

说明书

本申请是2008年9月22日提交的优先权日为2007年11月21日的申请号为200880117660.0的名称为“苯醌衍生物E3330联合化疗剂用于治疗癌症和血管生成”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年11月21日提交的60/989,566号美国临时专利申请和于2007年9月26日提交的美国临时专利申请60/975,396的优先权，其全部内容均结合于此供参考。

技术领域

本发明通常涉及分子生物学、生物化学和病理学领域。较具体的，在某些方面，本发明涉及Ape1/Ref-1氧化还原抑制剂在癌症治疗及血管生成抑制方面的应用。

背景技术

脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(Ape1)，也称为氧化还原效应因子(Ref-1)(以下均写为Ape1/Ref-1)，是一种具有双重作用的酶。除了其DNA碱基切除修复(BER)活性之外，Ape1/Ref-1还可作为一种氧化还原效应物保持转录因子呈一种活化的还原状态而发挥作用(见图1)。

Ape1/Ref-1已证实可刺激几种转录因子如HIF-1α、NFkβ、AP-1和p53以及其他已知和未知的与肿瘤存活和演进相关因子的DNA结合活性(Evans et al.,Mutat Res 2000,461,83)。已证实Ape1/Ref-1在多种癌症包括乳腺癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、成人和儿童胶质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、非小细胞性肺癌以及多发性硬化症中表达发生改变(Puglisi et al.,Oncol Rep 2002,9,11；Thomson et al.,Am JPediatr Hematol Oncol 2001，23,234；Roberston et al.,Cancer Res 2001,61,2220；Puglisi et al.,Anticancer Res 2001,21,4041；Koukourakis et al.,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001，50，27；Kakolyris et al.，Br J Cancer 1998，77，1169；Bobola et al.，Clin Cancer Res 2001,7,3510)。Ape1/Ref-1高表达与放化疗效果差、完全应答率低、局部无复发间隔较短、生存较差以及血管生成较多有关(Koukourakis et al.,Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001,50,27；Kakolyris et al.,Br J Cancer 1998,77,1169；Bobola et al.,Clin Cancer Res 2001,7,3510).

血管生成是癌症生长、存活、迁移和转移的一个重要要素。癌性肿瘤的部位形成新血管为肿瘤加速生长和扩散提供营养源，并为肿瘤细胞进入血流并扩散至身体的其他部分提供路径。因此，有效抑制血管生成是一种减缓或防止癌症生长及扩散的有效机制。Ape1/Ref-1活性的增加与血管生成有关。血管内皮生长因子(VEGF)是血管发生和血管生成中牵涉到的重要信号传导蛋白。Ape1/Ref-1是在血管内皮生长因子(VEGF)基因的缺氧反应元件上形成的低氧诱导性转录复合体的一个组分(Ziel et al.,Faseb J2004,18,986)。

除了癌症，血管生成改变促进了与心血管疾病、慢性感染性疾病、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、退行性黄斑病变、视网膜后纤维增生、特发性肺纤维变性、急性成人呼吸窘迫综合征、哮喘、子宫内膜异位症、银屑病、瘢痕瘤以及全身性硬化症相关的病理学症状。对于减缓或预防涉及过量血管生成的疾病，抑制血管生成是一种理想的临床结局。

发明内容

靶向抑制Ape1/Ref-1的氧化还原功能是一种治疗癌症和血管生成的新途径。在一个实施方式中，本发明涉及到应用抑制Ape1/Ref-1氧化还原功能的抗癌治疗剂。在另一个实施方式中，本发明涉及Ape1/Ref-1氧化还原功能的抗血管生成试剂。

附图说明

图1：Ape1/Ref-1在调节肿瘤存活中非常重要的转录因子方面的氧化还原功能。

图2：VEGF的酶联免疫吸附试验(ELISA)。

图3：VEGF ELISA检测。

图4：VEGF ELISA检测。

图5：VEGF ELISA检测。

图6：VEGF ELISA检测。

图7：VEGF ELISA检测。