[发明专利]一种(R)- 碳酸丙烯酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药医生产技术领域，特别是替诺福韦中间体的制备技术领域，特别涉及一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法。

背景技术

(R)- 碳酸丙烯酯是合成抗艾滋和抗乙肝病毒药物替诺福韦 (Tenofovir) 的关键中间体。近年来，国内外均采用以下两种方法生产(R)-碳酸丙烯酯。

第一种方法：从消旋环氧丙烷水解拆分得到(R)-1，2- 丙二醇，进而与碳酸二甲酯或碳酸二乙酯反应制备的方法生产该产品。此法中产生的甲醇和碳酸二甲酯或乙醇和碳酸二乙酯都会共沸，不宜分离，所以会导致原料不能完全利用，导致原材料成本高（参见丁华平、陈 宇、吉 祥 等人的《R-碳酸丙烯酯的合成研究》；夏剑辉， 许招会等人的《甲醇钠催化合成(R)一碳酸丙烯酯》） 。

第二种方法：从消旋环氧丙烷水解拆分得到(R)-环氧丙烷，再与二氧化碳反应生产该产品。此法对设备要求高，生产危险性大，产率较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(R)-碳酸丙烯酯的制备方法，本方法简单通用、操作便利、成本低、选择性高，便于工业化生产。

本发明包括以下步骤：

1）在空气中，将(S，S) -Salen Co催化剂、甲苯和乙酸混合搅拌反应，取得活化后的固体催化剂；

2）将环氧丙烷与活化后的固体催化剂混合后置于0～5℃环境温度下，滴入水，再于常温条件下搅拌反应至反应结束，然后常压蒸馏出（S）-环氧丙烷，再减压蒸馏，得到高纯度，高旋光值的(R)-1，2-丙二醇；  

3）将(R)-1，2-丙二醇、尿素和氧化锌混合，于环境温度为100～120℃的条件下反应至结束，然后减压蒸馏去除(R)-1，2丙二醇，再继续蒸馏，取得（R）-碳酸丙烯酯。

本发明的反应式如下：

相比较原有生产工艺，本发明的特点是：

1、相比较甲醇钠催化合成工艺，该工艺原料利用率较高，且价格低廉，生产成本大大降低。其中，合成过程中过量的(R)-1，2丙二醇回收后可以继续使用，使用的原料尿素相对碳酸二乙酯，价格要低廉得多，此外，就环保方面而言，更利于清洁生产。

2、相比较二氧化碳法合成工艺，该工艺反应条件温和，易于控制，对反应设备的要求较低，化工生产过程的安全性大大提高。此外，产品收率较高，可以达到92%以上。

另外，所述(S，S) -Salen Co催化剂和乙酸的混合摩尔比为 1：7～8，在此比例下能过使催化剂活化充分。

所述环氧丙烷与活化后的固体催化剂、水的混合摩尔比为0.008～0.006：2.5～ 2.2：1，此比例既可以保证产物的较高收率，也保证产物的纯度。

所述(R)-1，2-丙二醇、尿素和氧化锌的混合摩尔比为1：0.6～1：0.007～0.01，此比例可以使尿素反应完全，便于产品分离和得到较高的收率。

所述步骤3）的反应时间为10～20 小时。该反应时间过短，反应中间体转化不完全，过长则会有新的杂质生成。

具体实施方式

1、(R)-1，2-丙二醇的制备：

称取0.002 mol(0.833g)的(S，S)—Salen Co催化剂到100 mL的烧瓶中，加入甲苯18.4ml，然后加入14.5mmol(0.87g)的AcOH，然后敞口于空气中搅拌0.5h对催化剂进行活化。可见反应体系由砖红色慢慢变成深褐色，即催化剂被活化。接着用真空泵将甲苯除去，留下深褐色的固体，即活化后的催化剂。

将40g的环氧丙烷与活化好的催化剂0.002mol混合于烧瓶中，将混合体系冰浴到0～5℃ ，同时缓慢滴加5.6g的水，然后移去冰浴，于室温下再搅拌反应14 h。反应结束后，先于常压下蒸馏出（S）-环氧丙烷，然后用油泵减压蒸馏，取得25.6g(R)- 1,2丙二醇，收率98%。

2、(R)-碳酸丙烯酯的制备：

在烧瓶中加入0.6 mol的(R)-1,2丙二醇和0.5 mol尿素，加入0.005 mol(0.4g)的氧化锌，在油浴100～120℃条件下搅拌反应12h。

反应结束后，减压蒸馏出过量的R-1，2丙二醇；继续蒸馏出合成的(R)-碳酸丙烯酯47g。

(R)-碳酸丙烯酯的收率为92%。