[发明专利]DCC/DMAP催化合成(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法

说明书

技术领域

本发明涉及(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成方法，尤其涉及由DCC/DMAP催化合成(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯方法，属有机化学领域。 

背景技术

在不对称催化氢化领域中(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯已被广泛用做标准底物，用于评价手性加氢催化剂、新手性配体、水溶性催化剂以及固载化手性催化剂。目前，该前手性底物市场上不能直接购得，必须自行开发制备，而且反应需要层析柱分离纯化，造成不对称催化氢化反应研究上的困难。不对称催化氢化是目前合成手性化合物最有效的方法之一，该方法非常适合将含有C=C、C=N、C=O双键的烯烃、亚胺、酮类前手性底物转化为手性中心含氢原子的产物，产物的光学纯度（ee）可达99%以上，具有很高的商业应用价值，特别适合大量合成各类光学纯的氨基酸类化合物。(Z)-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成方法已有很多人研发，但是存在收率低，操作繁琐等缺点。 

陈晓彬（湖北大学学报，2002年9月第24卷第3期，256-258页）利用苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料在160 ℃回流反应1 h得到3-苯基丙烯酸吖内酯，再经过丙酮和水回流4 h得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸，未涉及到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯的合成，而且总收率较低。 

曾庆恒（博士论文“手性膦配体的设计、合成及其在不对称催化氢化反应中的应用研究”）采用苯甲醛和乙酰甘氨酸反应得到3-苯基丙烯酸吖内酯，然后直接和近4倍当量的甲醇回流反应，除去溶剂后得到粘稠状物质，必须经过层析柱分离，再经过重结晶得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯，收率为55.2%，工艺繁琐，不适于工业合成操作。 

M.Alame等（Journal of Molecular Catalysis A: Chemical ，2007年第268卷第 205–212页）利用N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）在DMF和二氯甲烷作溶剂，13℃反应条件下催化合成（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯。但是在后处理时采用DMF作溶剂，静置2 d后，再过滤杂质DCU(N,N^’-二环己基脲 )，由于DCU在DMF中溶解度较大不易除尽，除去溶剂得到油状物，再加入适量的体积比为1:1的甲醇和乙醚冷冻结晶，所得晶体再经过三次重结晶才能得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯，操作繁琐，收率亦只有52%。 

2004年，R. Mazurkiewicz等（Monatshefte für Chemie，2004年第135卷第807–815页）用合成的N-乙酰氨基-α-三苯基鏻甘氨酸甲酯四氟硼酸盐为原料，加入三乙胺，三苯基膦和苯甲醛，用乙腈作溶剂一锅反应得到化合物（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯。该反应主要涉及到Wittig反应，原料不易得，反应产生的副产物较多，需层析柱分离纯化、重结晶等操，产率为61%。 

发明内容

本发明目的在于提供一种操作方便，产率及纯度高，易于工业化生产的（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸甲酯合成方法。

为实现本发明目的，采用具体如下合成方法： 

以苯甲醛（1）和N-乙酰甘氨酸（2）为起始原料，在乙酸酐和乙酸钠作用下100 ℃加热反应3 h，得到中间体3-苯基丙烯酸吖内酯（3），然后在丙酮和水混合溶液中回流反应，得到（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4），将（Z）-2-乙酰氨基肉桂酸（4）的甲醇和二氯甲烷混合液滴入催化剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲胺基吡啶（DMAP）的甲醇和二氯甲烷混合溶液中，冰水浴搅拌，升至室温反应，经过滤，洗涤，萃取，重结晶制得目标物。

二氯甲烷和甲醇的混合溶液两者体积比为0.5:1-1:0.5，优选1:1。 

合成路线如下： 

中间体化合物3的制备现在已经很成熟了，反应稳定，易于掌握,但是在过滤，洗涤中会出现不同程度的油状物，可能是高温条件产物发生聚合或碳化，影响该产物的产率。反应中考察了不同温度条件下对产率的影响（见表 1），结果表明反应时间为3 h，反应温度为100 ℃得到的产率较高。

表1 不同温度对化合物3产率影响 

本合成路线关键为化合物4利用DCC/DMAP经过一系列简单操作合成出化合物5。