[发明专利]一种曲氟尿苷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种曲氟尿苷的制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

曲氟尿苷，化学名：5-三氟甲基-2-脱氧尿苷，对单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。化学结构式如下：

目前制备曲氟尿苷主要有以下三种方法：

①以三氟尿嘧啶为起始原料，采用六甲基硅胺氮烷保护后再与1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖对接，再脱去保护基得到曲氟尿苷，收率60％。

②以2’-脱氧尿苷为起始原料，以三氟碘甲烷为三氟甲基试剂，在双氧水与硫酸亚铁作用下一步合成，通过柱色谱分离得到曲氟尿苷，收率58％。

③以2’-脱氧尿苷为起始原料，以三氟甲基亚磺酸钠为三氟甲基试剂，0℃加入叔丁基过氧化氢，温度升高至室温进行一步合成，通过硅胶柱分离得到曲氟尿苷，收率57％；其中，2’-脱氧尿苷、三氟甲基亚磺酸钠和叔丁基过氧化氢的物质的量之比为1：3：5，TLC跟踪反应，倘若反应24小时后反应底物仍未完全反应，可再次加入3个摩尔当量的三氟甲基亚磺酸钠和5个摩尔当量的叔丁基过氧化氢继续反应。

路线①反应路线相对较长，经三步反应，所采用的试剂和溶剂种类较多，操作较复杂，收率较低；

路线②和③类似，反应机理也类似，但是路线②中采用的三氟碘甲烷的成本较路线③的三氟甲基亚磺酸钠高很多，且为气体，需要低温下制备成二甲基亚砜溶液，温度稍高，极易挥发，操作麻烦，相比较而言，路线②不如路线③操作简单、方便，收率基本一致，但成本很高。

路线③的主要问题是收率较低，即使是TLC监测到反应底物未完全反应后再次加入试剂继续反应，最终获得产物的收率也不高，并且后处理采用过硅胶柱的方法，应用于工业化生产时操作有困难。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种曲氟尿苷的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种曲氟尿苷的制备方法，具体步骤是：将2’-脱氧尿苷和三氟甲基亚磺酸钠加入反应溶剂中，搅拌降温至-5～-3℃，通氮气流保护，搅拌溶解后滴加叔丁基过氧化氢，控温小于5℃，滴加完毕后加热升温至60～65℃反应，反应完毕后经后处理即得。

所述的制备方法还包括精制步骤，是将后处理得到的曲氟尿苷粗品加入乙醇中，搅拌加热至溶解完全，停止加热，继续搅拌冷却至室温析晶，过滤，减压干燥，得到曲氟尿苷精制品。

所述加热溶解温度为80℃。

所述的减压干燥为40℃减压干燥4小时。

所述反应溶剂为纯化水。

纯化水与2’-脱氧尿苷的质量比为17.5：1。

所述后处理采用萃取法。

优选的，所述萃取法为采用乙酸乙酯萃取。

所述后处理的具体方法是：反应液降至室温，以等体积乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，减压浓缩即得。

所述的减压浓缩为50℃减压浓缩。

2’-脱氧尿苷、三氟甲基亚磺酸钠和叔丁基过氧化氢的物质的量之比为1：3：3～3.3。

反应时间为2～3小时。

本发明是对前述路线③的进一步优化，申请人通过工艺考察发现，2’-脱氧尿苷与三氟甲基亚磺酸钠，在叔丁基过氧化氢作用下反应，反应过程中会产生中间态化合物，倘若按照现有技术进行室温(25℃左右)反应，该中间态化合物很难完全转化为曲氟尿苷，得到产物杂质较多，产物纯度只有65％左右。即使是反应一段时间后继续增加三氟甲基亚磺酸钠和叔丁基过氧化氢投料，产物的收率仍然很低，实际上收率低也是产生杂质过多导致的后果之一，收率低和纯度低两者是相互关联的。对不同温度段进行考察，申请人发现，该中间态化合物若不能及时转化为终产物，会逐渐分解产生其他杂质，通过优化比较发现升温至60～65℃时该中间态化合物转化率最高，反应液的纯度最高，产生杂质最少。