[发明专利]一种7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种合成高纯度7A-双稠吡咯啶-乙腈的新方法。

背景技术

7A-双稠吡咯啶-乙腈(CAS：78449-75-9)，又名CMP-3，是抗心律不齐新药吡西卡尼(pilsicainide)的关键中间体。吡西卡尼是日本第一制药株式会社的主要拳头产品，是一个新的Ic类抗心律失常药物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治疗。吡西卡尼为钠通道阻断剂，可阻断动作电位期外刺激传导，使不应期延长，抑制不应期内的去极化，从根本上抑制折返与触发的作用。国内目前有吡西卡尼新适应症的临床申报，处于临床研究阶段。7A-双稠吡咯啶-乙腈本身具有较多活性位，可衍生多个下游产品，广泛应用于抗肿瘤、抗心血管疾病药物的合成过程中，是一个市场前景极佳的高端药物中间体。

目前只有日本有相关的专利报道，Sanwa公司专利报道(SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO.，LTD.Patent：EP558321A1，1993；)使用1，7-二氯-4-庚酮与2-氨基-2-甲基丙腈在饱和氨溶液中反应，第二步收率达78.1％。2-氨基-2-甲基丙腈由丙酮和剧毒品氰化钠反应制得，安全性大大降低。其该路线同样面临1，7-二氯-4-庚酮纯化较难的问题。其采用的反应路线如下：

Suzuki团队(Suzuki，Tomoo；Usui，Toshinao；Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1998，vol.46，#8p.1265-1273)，Miyano团队(Miyano；Yamashita；Sumoto；et al.Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，vol.24，#1p.271-274)采用相同的反应路线和方法，以γ-丁内酯为起始原料，先制备1，7-二氯-4-庚酮，然后在正己烷-水的两相体系中通入氨气，低温下反应得到CMP-3，第二步收率57％左右。目前文献报道中该方法被较为普遍采用，起始原料便宜易得，但中间体1，7-二氯-4-庚酮较不稳定，纯化较困难。而市售1，7-二氯-4-庚酮价格昂贵，使得该路线产业化前景较差。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种生产7A-双稠吡咯啶-乙腈的制备方法以降低成本，提高生产安全性，提高产品纯度和收率，实现工业化操作。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

本发明在对其进行研究时分离出了中间体[2，3′]-连四氢呋喃烯-2′-酮，又名CMP-1来规避1，7-二氯-4-庚酮纯化难的问题。CMP-1性状为白色固体，中性条件下稳定，酸性条件下易酸解，其在盐酸中酸解既得1，7-二氯-4-庚酮。在一定条件下，CMP-1较好分离和纯化，本专利对CMP-1的制备工艺进行优化，纯品收率达83％。

利用其酸性条件下酸解产生的活性中间体，本发明用CMP-1在醋酸中与醋酸铵作用，制得中间体1，2，3，5，6，7-六氢吡咯里嗪甲酸盐，又名CMP-2。取代了传统工艺中以饱和氨水体系，大规模通入氨气进行反应的条件，大大缩短了生产时间，降低了生产成本。CMP-2的游离态为路线一制备CMP-3中的实际中间体，活性较高，不稳定，文献中一般不进行分离。而本专利的路线中，它以醋酸盐的形式存在，稳定性大大提高，方便于纯化与分离，通过条件优化，纯品收率为81％。

文献Miyano，Seiji；Yamashita，Osamu；Fujii，Shinichiro；Somehara，Takao；Sumoto，Kunihiro Heterocycles，1981，vol.16，#5p.755-758有报道用CMP-2的游离态与氰基乙酸作用制备CMP-3，但收率仅65％。本专利直接使用CMP-2与氰乙酸钠作用，回流条件下直接得到CMP-3的游离态与醋酸盐的混合物，然后调碱游离得CMP-3，单步收率达93％。

所述生产方法包括如下步骤：

(1)、亲和取代反应：使γ-丁内酯在甲醇/甲醇钠体系中，发生亲和取代反应生成CMP-1，加入重结晶溶剂进行反复结晶提纯。其中，所述重结晶溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、乙醚、正己烷、甲醇中的一种或多种的组合，所述亲和反应的反应温度为45℃～120℃；